Поступило в редакцию: Июнь 2024

УДК 541.64 :543.544

Fluorine Notes, 2024, 154, 5-6

СИНТЕЗ ЭФИРОВ 2-АКРИЛАМИНО-3,3,3-ТРИФТОРПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ

В. И. Дяченко

Институт элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН, Российская Федерация, 119334, г. Москва, ул. Вавилова, д.28, стр.1

Факс: (499) 135 5085. E-mail: vic-d.60@mail.ru

Аннотация: Реакцией эфиров 3,3,3-трифторпировиноградной кислоты с акриламидом получены исходные CF₃-содержащие N-гидроксиметилакриламиды. При их кипячении в SOCl₂ с высоким выходом синтезированы соответствующие хлорзамещенные акриламиды. Восстановление их цинком в уксусной кислоте приводит к образованию эфиров 2‑акриламино-3,3,3-трифторпропионовой кислоты. Вновь синтезированные CF₃-содержащие акриламиды предлагаются как потенциальные мономеры.

Ключевые слова: акриламид, метил (этил) 3,3,3-трифторпируват, фторсодержащие мономеры, эфиры 2-акриламино-3,3,3-трифторпропионовой кислоты.

Полимеры и сополимеры, полученные на основе фторсодержащих акриламидов, обладают рядом ценных специфических свойств, которые не присущи нефторированным аналогам [1]. Помимо появления новых физико-химических свойств, некоторые из них обладают способностью реагировать на внешнее воздействие, что особенно востребовано в нанотехнологии для создания сенсоров, функциональных материалов и микроустройств [2-4].

Следует отметить, что в настоящее время среди фторсодержащих акриламидов имеется весьма ограниченное количество коммерчески доступных мономеров для проведения целенаправленных исследований в этой области. В связи с этим наиболее часто используются хорошо показавшие себя в этом направлении N-(2-фторэтил)акриламид (F1EA), N-(2,2-дифторэтил)акриламид (F2EA) и N-(2,2,2-трифторэтил)акриламид (F3EA) (рисунок 1) [5].

Рисунок 1. N-(2-фторэтилзамещенные) акриламиды.

Оказалось, что F3EA за счет влияния электроноакцепторной СF₃-группы обладает резко усиленной и смещенной в красную область фотолюминесценцией, что не является характерным для такого рода малых молекул [6]. Причем показано, что квантовый выход фотолюминисценсии зависит от условий и среды (температура, катионы металлов), что является перспективным для использования в медицинской диагностике.

Многообещающими являются результаты сополимеризации дифторакриламида F2EA с N-(2-гидроксипропил)метакриламидом изложенные в работе [7]. Образующиеся при этом водорастворимые биосовместимые термочувствительные сополимеры и наногели были успешно использованы для МРТ ¹⁹F визуализации ангиогенеза и маркировки островков поджелудочной железы.

Весьма интересные результаты получены в результате RAFT-сополимеризации F1EA, F2EA и F3EA с N,N-диметиламиноэтилметакрилатом. Полученные на их основе статистические термочувствительные сополимеры при продувке способны многократно переключаться как на кислород, так и на углекислый газ [8].

Таким образом, анализ вышеизложенных научных исследований свидетельствует о перспективности синтеза новых СF₃-содержащих акриламидов как мономеров для получения функциональных полимерных материалов.

Обычно N-фторалкилакриламиды формулы II получают взаимодействием фторсодержащих алкиламинов I с ангидридами (а) или хлорангидридами (b) акриловой кислоты в присутствии акцепторов (NЕt_3, Py) выделяющихся в реакции кислот [9, 10] (схема 1).

Схема 1. Получение N-фторалкилакриламидов

Необычность подхода к синтезу новых соединений, представленных в настоящей работе, заключается в том, что модификация аминной составляющей акриламида осуществляется непосредственно в самой его молекуле (схема 3).

Ранее было обнаружено, что полифторкарбонильные соединения (III), в отличие от их нефторированных аналогов, легко вступают в реакцию с амидами (IV) различных алифатических и ароматических карбоновых кислот, образуя стабильные N-амидоокси соединения (V) [11-15] (схема 2).

Схема 2. Получение N-амидоокси соединений (V).

Также показано, что ОН-группа в соединениях такого типа при действии SOCl₂ легко замещается на хлор. Причем галоген в полученных аддуктах обладает достаточно высокой подвижностью и может быть легко восстановлен [15].

В то же время, вышеописанные превращения не были изучены применительно к (мет)акриламидам, которые широко используются в настоящее время и являются промышленно доступными. Действительно, полученные на их основе фторалкилсодержащие акриламиды могут быть востребованы в синтезе функциональных (со)полимеров, о чем было сказано выше [2-8].

Целью настоящей работы является получение новых CF₃-содержащих мономеров - метил 2-акриламино-2-хлор-, этил 2-акриламино-2-хлор-, метил 2-акриламино- и этил 2‑акриламино-3,3,3-трифторпропионатов 4a,b и 5a,b соответственно (Рисунок 2).

Рисунок 2. СF₃-содержащие акриламиды.

Недавно нами было показано, что метиловый (2а) и этиловый (2b) эфиры 3,3,3‑трифторпировиноградной кислоты легко вступают в реакцию с акриламидом (1), образуя продукты N-оксиамидоалкилирования (3а,b). При этом в результате данных превращений метиловый (3a) и этиловый (3b) эфиры 2-акриламино-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропионовой кислоты образуются с препаративным выходом более 90% (схема 3). Также показано, что при инициации АIBN 3а,b вступают в полимеризацию [16].

Нами установлено, что кипячение 3а в избытке тионилхлорида на протяжении 1,5‑2 часов приводит к количественному замещению ОН-группы на хлор. Течение реакции хорошо поддается ТСХ контролю в системе этилацетат – метилен хлористый = 1:3. Несмотря на агрессивную реакционную среду, связанную с обильным выделением НСl и SO₂, заметного образования побочных продуктов и продуктов полимеризации не наблюдается.

Схема 3. Получение СF₃-содержащих акриламидов.

После удаления избытка SOCl₂ и охлаждения продукт реакции самопроизвольно кристаллизуется. Спектрально чистый 4а получали с выходом 88% (схема 3). По аналогичной методике из амидооксисоединения 3b был получен этиловый эфир 2-акриламино-2-хлор-3,3,3-трифторпропионовой кислоты 4b с выходом 81% (схема 3).

Ранее было показано, что галоген, находящийся у соседнего с азотом атома углерода, в соединениях подобного строения легко подвергается восстановлению трифенилфосфином с выходом 57-85% [15]. В настоящей работе мы прибегли к более дешевому способу восстановления хлорпроизводных 4а,b цинком в уксусной кислоте. Обнаружено, что восстановление хлора в соединении 4а в этих условиях происходит экзотермически и нуждается в охлаждении реакционной массы. После стандартной процедуры выделения (см. экспериментальную часть) и перекристаллизации эфир 5а был получен с выходом 61% (схема 3). Аналогичным образом из 4b с выходом 62% был получен акрилат 5b.

Способность вновь синтезированных соединений 4а,b и 5а,b вступать в реакцию (со)полимеризации является предметом дальнейшего изучения.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР ¹Н и ¹⁹F записаны в D₆-DMSO и CDCI₃ на приборе Bruker Avance 300 с рабочими частотами (300 и 282 МГц соответственно). Химические сдвиги в ЯМР-спектрах приведены в шкале δ (м.д.) относительно ТМС в качестве внутреннего стандарта (спектры ЯМР ¹Н) и CCl₃F в качестве внешнего стандарта (спектры ЯМР ¹⁹F). Константы спин-спинового взаимодействия приведены в Гц. Контроль протекания реакций осуществляли методом ТСХ на пластинах фирмы «Merck» (силикагель 60 F254, 0.25 мм). Значения R_F синтезированных соединений определены в системе этилацетат – метилен хлористый = 1:3. Элементный анализ определяли в лаборатории микроанализа ИНЭОС РАН. Масс-спектры сняты на квадрупольном масс-спектрометре FINNIGAN MAT INCOS 50, прямой ввод, электронный удар, энергия ионизации 70 эВ.

Использованы промышленно доступные исходные реагенты - акриламид [CAS 79‑06‑1], тионилхлорид [CAS 7719-09-7], а также метиловый [CAS 13089-11-7] и этиловый [CAS 13089-18-0] эфиры 3,3,3-трифторпировиноградной кислоты ООО НПО «ПиМ-Инвест».

Метиловый эфир 2-акриламино-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропионовой кислоты (3a)

Получали из акриламида 1 и метил 3,3,3-трифторпирувата 2а с выходом 95% с помощью метода, описанного ранее [16]. Т.пл. 125-126°С (бензол).

Этиловый эфир 2-акриламино-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропионовой кислоты (3b)

Получали из акриламида 1 и этил 3,3,3-трифторпирувата 2b с выходом 90% с помощью метода, описанного ранее [16]. Т.пл. 95-96°С (бензол).

Метиловый эфир 2-акриламино-2-хлор-3,3,3-трифторпропионовой кислоты (4a)

В стеклянную грушевидную колбу, снабженную магнитной мешалкой с нагревом и обратным холодильником, помещали 2,95 г (13 ммоль) 3а и 6 мл SOCl₂. Реакционную массу кипятили 2 часа при интенсивном перемешивании (до прекращения выделения НС1 и SO₂). Избыток SOCl₂ и летучие продукты реакции удаляли на роторном испарителе. Получали 3,1 г вязкого светло-желтого масла, кристаллизующегося при охлаждении. Сырой продукт растворяли в хлороформе и пропускали через слой силикагеля (D=20mm, h= 10 mm). Остатки продукта 2 раза смывали с колонки небольшим количеством хлороформа и упаривали на роторном испарителе до постоянного веса. Получали 2,8 г масла, кристаллизующегося при охлаждении. Выход 88%, т. пл. 85-86°С (СС1₄), R_f = 0,47.

Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 7,08 (с, 1Н, NH), 6,22 (дд, 1Н, СН, ³J_H-H(цис)=18, ³J_{H-H(транс)}=12), 6,43 (уш.д, 1H, Н₂С=, ³J_H-H=18), 5,86 (уш.д, 1H, Н₂С=, ³J_H-H=12), 3,91 (с, 3 Н, ОСН₃).

Спектр ЯМР ¹⁹F (282 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): -76,06 (с, 3F, CF₃).

Найдено, %: С 34,14; Η 2,94; N 5.81. С₇Н₇ClF₃NO₃. Вычислено, %: С 34,24; Η 2,87; N 5,70.

Этиловый эфир 2-акриламино-2-хлор-3,3,3-трифтор-пропионовой кислоты (4b)

В круглодонную стеклянную колбу, снабженную обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и магнитной мешалкой с нагревом, помещали 2,6 г (10 ммоль) 3b и 5 мл SOCl₂. Реакционную массу кипятили 2 часа при интенсивном перемешивании до прекращения выделения SO₂. После удаления на роторном испарителе избытка SOCl₂ получали вязкое светло-желтого масло, кристаллизующееся при охлаждении. Сырой продукт растворяли в хлороформе и пропускали через слой силикагеля (D=15mm, h= 10 mm). Остатки продукта смывали с колонки хлороформом, а полученный фильтрат упаривали на роторном испарителе до постоянного веса. Полученный остаток кристаллизовали из циклогексана. Получали 2,1 г белого кристаллического вещества. Выход 81%, т. пл. 75-76°С, R_f= 0,52.

Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 6,94 (с, 1Н, NH), 6,44 (уш.д, 1H, Н₂С=, ³J_H‑H=18), 6,21 (дд, 1Н, СН, ³J_H-H(цис)=18, ³J_{H-H(транс)}=9), 5,85 (уш.д, 1H, Н₂С=, ³J_H-H=9), 4,37 (кв, 2Н, ОСН₂, ³J_H-H=6), 1,32 (т, 3Н, СН₃, ³J_H-H=6).

Спектр ЯМР ¹⁹F (282 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): -75,98 (с, 3F, CF₃).

Масс-спектр, m/z, (%): 224 (1) [M⁺-35], 214 (3), 187 (3), 168 (8), 152 (28), 69 (6), 55 (100), 50 (1), 43 (2), 36 (2), 32 (6), 27 (48).

Найдено, %: С 36,94; Η 3,61; N 5.44; F 21,49. С₈Н₉ClF₃NO₃. Вычислено, %: С 37,01; Η 3,49; N 5,40; F 21,95.

Метиловый эфир 2-акриламино-3,3,3-трифторпропионовой кислоты (5a)

В круглодонную стеклянную колбу, снабженную обратным холодильником, хлоркальциевой трубкой и магнитной мешалкой, помещали 245 мг (1 ммоль) 4a и 1,1 мл ледяной уксусной кислоты. При интенсивном перемешивании и температуре 20°С в реакционную массу прибавляли 600 мг цинка в виде пыли. Реакцию проводили в этих условиях на протяжении 1 часа. Затем реакционную массу разбавляли уксусной кислотой и фильтровали. Фильтрат упаривали на роторном испарителе, получали стеклообразный остаток. Его растворяли в 10 мл СН₃СN, обрабатывали 0,5 г SiO₂ и полученную взвесь пропускали через тонкий слой силикагеля. После удаления растворителя на роторном испарителе получали 200 мг целевого продукта в виде белого твердого вещества, имеющего по данным ЯМР ¹⁹F следовые количества исходного реагента 1. Перекристаллизацией из водного метанола получали аналитически чистое соединение 5а в виде бесцветных продолговатых сыпучих кристаллов. Выход 61%, т.пл. 105-106°С, R_f = 0,59.

Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, D₆-DMSO, δ, м.д., J/Гц): 9,16 (д, 1Н, NH, ³J_H-H=9), 6,42 (дд, 1Н, СН, ³J_H-H(цис)=18, ³J_{H-H(транс)}=9), 6,24 (уш.д, 1H, Н₂С=, ³J_H-H=18), 5,67 (уш.д, 1H, Н₂С=, ³J_H-H=9), 5,36 (гепт., 1Н, HС-CF₃, ³J_H-H=9, 3,82 (с, 3 Н, ОСН₃).

Спектр ЯМР ¹⁹F (282 МГц, D₆-DMSO, δ, м.д., J/Гц): -71,15 (с, 3F, CF₃).

Масс-спектр, m/z, (%): 211 (1) [M]⁺, 180 (1), 152 (8), 135 (5), 98 (9), 69 (1), 59 (4), 55 (100), 44 (1).

Найдено, %: С 39.71; Η 4.02; N 6.67; F 26,81. С₇Н₈F₃NO₃. Вычислено, %: С 39,82; Η 3,82; N 6,63; F 26,99.

Этиловый эфир 2-акриламино-3,3,3-трифторпропионовой кислоты (5b)

В стеклянную круглодонную колбу, снабженную хлоркальциевой трубкой, магнитной мешалкой и водяной баней, помещали 260 мг (1ммоль) 4b и 1,1 мл ледяной уксусной кислоты. При интенсивном перемешивании и температуре 20°С в реакционную массу прибавляли по частям 600 мг цинковой пыли. Реакцию проводили в этих условиях на протяжении 30 минут. Затем реакционную массу разбавляли 5 мл уксусной кислоты, интенсивно перемешивали 5-10 минут при комнатной температуре и фильтровали. Фильтрат упаривали на роторном испарителе, получали прозрачный плотный остаток. Его кристаллизация из водного метанола приводит к образованию 140 мг спектрально и хроматографически чистого соединения 6 в виде белых пушистых кристаллов. Выход 62%, т.пл. 102-103°С, R_f=0,67.

Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, D₆-DMSO, δ, м.д., J/Гц): 9,34 (д, 1Н, NH, ³J_H-H=9), 6,40 (дд, 1Н, СН, ³J_H-H(цис)=16, ³J_{H-H(транс)}=9), 6,23 (уш.д, 1H, Н₂С=, ³J_H-H=16), 5,77 (уш.д, 1H, Н₂С=, ³J_H-H=9), 5,47 (гепт., 1Н, HС-CF₃, ³J_H-H=9), 4,22 (кв, 2 Н, ОСН₂, ³J_H-H=6), 1,33 (т, 3 Н, СН₃, ³J_H-H=6).

Спектр ЯМР ¹⁹F (282 МГц, D₆-DMSO, δ, м.д., J/Гц): -68,17 (с, 3F, CF₃).

Масс-спектр, m/z, (%): 225 (1) [M]⁺, 180 (7), 153 (21), 84 (22), 69 (4), 55 (100), 50 (1), 43 (2), 28 (88).

Найдено, %: С 42.02; Η 4.77; N 6.29; F 24,53. С₈Н₁₀F₃NO₃. Вычислено, %: С 42,67; Η 4,48; N 6,22; F 25,31.

Благодарности

Работа выполнена в рамках Государственного задания № 075-03-2023-642 Министерства науки и высшего образования Российской Федерации с использованием научного оборудования Центра исследования строения молекул ИНЭОС РАН.

Выражаем благодарность ООО НПО «ПиМ-Инвест» за представленный для исследованный этил 3,3,3-трифторпируват.

Список литературы

1. M. Guerre, G. Lopez, В. Améduri, М. Semsarilar, V. Ladmiral, Polym. Chemistry, 2021, 12 (27), 3852–3877.
2. K. Akamatsu, M. Shimada, T. Tsuruoka, H. Nawafune, S. Fujii and Y. Nakamura, Langmuir, 2010, 26, 1254–1259.
3. K. Paek, H. Yang, J. Lee, J. Park and B. J. Kim, ACS Nano, 2014, 8, 2848–2856.
4. R. J. Williams, A. M. Smith, R. Collins, N. Hodson, A. K. Das and R. V. Ulijn, Nat. Nanotechnol., 2009, 4, 19–24.
5. Changkui Fu ∗, Ye Yu, Xin Xu, Qiaoyun Wang, Yixin Chang, Cheng Zhang, Jiacheng Zhao, Hui Peng, Andrew K. Whittaker, Progress in Polymer Science, 2020, 108, 101286.
6. Jiayu Long, Jiankai Shan,Yaxin Zhao,Ying Ji,Hongwei Tan, and Huiliang Wang, Chem Asian J., 2021, 16, 2426 –2430.
7. K. Kolouchova, O. Sedlacek, D. Jirak et al., Biomacromolecules, 2018, 19(8), 3515–3524.
8. L. Lei, Qi Zhang, S. Shuxian, Z. Shiping, Polym. Chemistry, 2016, 7(34), 5456–5462.
9. Патент US 2782184, 1953.
10. Патент DE 1012920, 1957.
11. Патент US 3324178, 1967.
12. ПатентUS 3549705, 1970.
13. S. N. Osipov, A. F. Kolomiets, A. V. Fokin, Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, Division of Сhemical Sciences, 1988, 3, 122-126.
14. Патент DE 3917835, 1990.
15. A. Yu. Aksinenko, A. N. Pushin, V. А. Sokolov, Russian Chemical Bulletin, 2002, 51(11), 2136-2138.
16. О. А. Мельник, А. А. Корлюков, В. И. Дяченко, Fluorine Notes, 2023, 3(148), 1-2.

Статья рекомендована к публикации к.х.н. О.В. Брызгаловой

Fluorine Notes, 2024, 154, 5-6