Поступило в редакцию: Октябрь 2023

УДК 547.32.32, 547

Fluorine Notes, 2023, 150, 5-6

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПОЛИФТОРКЕТОНОВ C ДИМЕКАРБИНОМ –НОВЫЙ ПОДХОД К 6-ФТОРАЛКИЛМОДИФИКАЦИИ 5-ГИДРОКСИИНДОЛОВ

В.И. Дяченко, С.М. Игумнов

Институт элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН, Российская Федерация, 119991, Москва, В-334, ул. Вавилова, д. 28

e-mail: vic-d.60@mail.ru

Аннотация: Гексафторацетон 2а, нитропентафторацетон 2b и перфторциклогексанон 2с гладко реагируют с димекарбином 1 с образованием продуктов С-6-оксиалкилирования 5а-с с выходами 74-90%. В случае метиловых эфиров трифтор- 3 и дифторхлорпировиноградной кислоты 4 реакция оксиалкилирования сопровождается циклизацией промежуточно образующихся эфиров 6а, 7а в соответствующие лактоны 6b, 7b.

Ключевые слова: cеротонин, 5-оксииндолы, гексафторацетон, нитропентафторацетон, метилтрифторпируват, метилдифторхлорпируват, перфторциклогексанон, димекарбин, С-оксиалкилирование.

Производные 5-оксииндола (5-ОИ) занимают особое место в физиологии высшей нервной системы. Серотонин играет важную роль нейротрансмиттера ЦНС человека, регулируя процессы передачи импульсов в нейронах сердечно-сосудистой, эндокринной и других важных систем организма [1,2]. Близкий ему по строению гормон мелатонин участвует в контроле смены дневного и ночного ритмов живых организмов [3]. Синтетические производные 5-ОИ – индометацин и димекарбин на протяжении многих лет используются в медицинской практике как противовоспалительное и гипотензивное средство соответственно [4]. Отечественный препарат арбидол прочно занял позиции на рынке противовирусных препаратов [5,6].

5-ОИ, являясь, с одной стороны, индолами, а с другой - фенолами, имеют богатую химию. Большой вклад в ее развитие внесено Гриневым и сотрудниками. Наиболее характерными для них являются реакции электрофильного замещения: алкилирование, ацилирование, галогенирование, диазотирование, различные варианты аминометилирования [7].

Установлено, что наличие фтора в биологически активных соединениях существенно влияет на их метаболизм [8]. Наличие в молекуле атомов фтора или полифторалкильных групп повышает липофильность фторсодержащих соединений, что облегчает их проникновение через белково-липидную мембрану клетки_. Сравнение по объему атома фтора с атомом водорода в органических соединениях, а также по нуклеофильности с атомом кислорода легло в основу, так называемого, «эффекта маскировки» [9]. В связи с этим в настоящее время все больше возрастает интерес к разработке новых методов синтеза фторсодержащих соединений, в частности CF₃-cодержащих индолов, структурный скелет которых лежит в основе изучаемых в настоящей работе соединений [10]. Несмотря на значительные успехи в синтетической органической химии, методов одностадийного введения фторсодержащих заместителей в 5‑ОИ в литературе не описано.

Изучив закономерности реакций полифторкарбонильных соединений с фенолами, нафтолами, полифенолами, фенолятами, 8-оксихинолинами [11], мы, на примере взаимодействия полифторкетонов с этиловым эфиром 5-окси-1,2-диметил-1Н-индол-3-ил карбоновой кислоты 1 – димекарбом [4], нашли удобный способ одностадийной фторалкилмодификации 5-ОИ. В данных превращениях, в качестве электрофильных агентов были использованы гексафторацетон 2a, нитропентафторацетон 2b, перфторциклогексанон 2c, метиловый эфир трифторпировиноградной кислоты 3, а также описанный относительно недавно метилдифторхлорпируват 4 [12].

Показано, что нагревание при 120°С на протяжении 1 часа в ледяной уксусной кислоте эквимольных количеств 1 и гексафторацетона приводит к образованию с высоким выходом продукта С-оксиалкилирования 5а (см.Схему 1).

Схема 1.

Реакция осуществляется региоселективно в положение 6 оксииндола 1 с полной конверсией последнего. В этих же условиях взаимодействует c соединением 1 нитропентафторацетон 2b, образуя продукт 5b с выходом 80%. Аналогично гексафторацетону вступает в реакцию с димекарбином и малоизученный в реакция С-оксиалкилирования 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-додекафторциклогексанон (2c), образуя высокофторированный оксииндол (5b) с выходом 74%.

В спектре ЯМР ¹Н вновь синтезированных cоединений 5a-с наблюдается значительное уширение сигналов протонов фенольной и полифторизопропанольной ОН-групп. По‑видимому, это связано с интенсивным протонным обменом между их атомами кислорода.

В аналогичных условиях осуществляется взаимодействие с димекарбина с кетоэфирами 3 и 4 (см. схему 2).

Схема 2.

В этих условиях промежуточно образующиеся продукты С-6-оксиалкилирования 6а, 7а циклизуются в соответствующие лактоны 6b, 7b c выходом 86,7% и 75% соответственно. Следует отметить, что это первый пример использования кетоэфира 4 в реакции С-оксиалкилировании гетароматических соединений подобного типа.

Димекарбин имеет плохую растворимость, и уксусная кислота была нами использована в качестве подходящего высококипящего полярного растворителя. Относительно высокая температура реакции необходима скорее всего для лучшей растворимости исходного 5-ОИ нежели для активации реагентов. По-видимому, С-оксиалкилирование 1 может быть осуществлено и при значительно более низкой температуре.

Таким образом, на примере димекарбина показано, что полифторкарбонильные соединения 2a-с и кетоэфиры 3,4 являются удобными реагентами для одностадийного введения альфа-гидроксиполифторалкильного заместителя в 6 положение 5-ОИ, включая соединения, заведомо обладающие биологической активностью (антибактериальной, противовирусной, гипотензивной и т. п.).

По-видимому, данный метод фторалкилмодификации может быть применим и к другим многочисленным продуктам реакции Неницеску, включая аннелированные оксииндолы более сложного строения.

Наличие в соединениях 2a-с хелатной функции позволяет получать различного рода аннелированые 1,3-диоксафосфоринаны [13], что существенно расширяет синтетические возможности на основе полученных фторсодержащих оксииндолов 5a-с.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР ¹Н и ¹⁹F полученных соединений 5а, 5с, 6b и 7b сняты в ДМСО-d₆ и CDCl₃ на приборе Bruker Avance 300 (300 и 282 МГц соответственно), соединения 5b на Bruker Avance 400 (400 и 376 МГц соответственно). Химические сдвиги в ЯМР ¹Н спектрах приведены в шкале δ (м.д.) относительно ТМС (внутренний стандарт), в спектрах ЯМР ¹⁹F относительно CCl₃F (внешний стандарт). Константы спин-спинового взаимодействия приведены в Гц. Элементный анализ выполнен в лаборатории микроанализа ИНЭОС РАН. Контроль протекания реакций осуществляли методом ТСХ на пластинах фирмы «Merck» (силикагель 60 F₂₅₄, 0.25 мм). Значения R_F синтезированных соединений определены в системе ацетон-СCl₄ = 1:2.

Этиловый эфир 5-гидрокси-1,2-диметил-6-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)-1Н-индол-3-ил карбоновой кислоты (5а)

В стеклянную ампулу помещали 2,33 г (10 ммоль) 1 и 6 мл ледяной уксусной кислоты. Затем ампулу охлаждали до -78°С и конденсировали в нее 2,00 г (12 ммоль) гексафторацетона 2, запаивали и нагревали на масляной бане 1 ч при 120°С. Ампулу охлаждали до -78°С, вскрывали, кристаллический осадок отфильтровывали, промывали уксусной кислотой, затем бензолом и сушили в вакууме. Получали 3,60 г соединения 5а в виде бесцветных кристаллов, выход 90,2%, т.пл. 252-254°С (уксусная к-та), R_f= 0,6 (ацетон-CCl₄ = 1:2).

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 10,57 (уш.с, 1Н, ОН); 8,83 (уш.с, 1Н, ОН); 7,56 (с, 1Н, Ar); 7,54 (с, 1Н, Ar); 4,27 (кв, 2Н, OCH₂CH₃, ³J_Н-Н=7); 3,68 (c, 3Н, NCH₃), 2,70 (c, 3Н, CH₃), 1,36 (т, 3Н, OCH₂CH₃, ³J_Н-Н=7).

Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): -73,48.

Найдено (%): С, 47,86; Н, 3,76, N, 3,96. С₁₆H₁₅F₆NO₄.

Вычислено (%): С, 48,13; Н, 3,79, F 3,51.

Этиловый эфир 6-[1-дифторнитрометил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]-5-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-ил карбоновой кислоты (5b)

В стеклянную ампулу помещали 1,16 г (5 ммоль) 1, 4 мл ледяной уксусной кислоты и 1,0 г (5,5 ммоль) нитропентафторацетона. Ампулу охлаждали до -78°С запаивали и нагревали на масляной бане 1 ч при 120°С. После охлаждения до -78°С, ампулу вскрывали, ее содержимое переносили в колбу и упаривали на роторном испарителе. Твердый остаток кристаллизовали из нитрометана. получали 1.7 г белого кристаллического соединения 5b,. выход 80%, т.пл. 235°С (субл.) (нитрометан), R_f= 0,51 (ацетон- CCl₄ = 1:2).

Спектр ЯМР ¹Н (СDСl₃, δ, м.д., J/Гц): 10,15 (уш.с, 1Н, ОН); 8,87 (уш.с, 1Н, ОН); 7,13 (с, 1Н, Ar); 7,43 (с, 1Н, Ar); 4,37 (кв, 2Н, OCH₂CH₃, ³J_Н-Н=7); 3,73 (c, 3Н, NCH₃), 2,74 (c, 3Н, CH₃), 1,46 (т, 3Н, OCH₂CH₃, ³J_Н-Н=7).

Спектр ЯМР ¹⁹F (СDСl₃, δ, м.д., J/Гц): -73,66 (т, 3F, CF₃, ³J_F-F=5,6); -90,17 (кв.кв, 1F, CF₂NO₂, ²J_F-F=165, ³J_F-F=7,5); -94,16 (уш.кв.кв, 1F, CF₂NO₂, ²J_F-F=165, ³J_F-F=7,5).

Найдено (%): С, 44,80; Н, 3,64; N, 6,49. С₁₆H₁₅F₅N₂O₆.

Вычислено (%): С, 45,08; Н, 3,55; N 6,57.

Этиловый эфир 6-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-декафтор-1-гидроксициклогексил)-5-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (5с)

В стеклянную ампулу помещали 1,16 г (5 ммоль) 1, 4 мл ледяной уксусной кислоты и 1,5 г (5,4 ммоль) перфторциклогексанона. Затем ее охлаждали до -78°С запаивали и нагревали на масляной бане 1 ч при 120°С. После охлаждения до -78°С, ампулу вскрывали, ее содержимое упаривали на роторном испарителе, твердый остаток кристаллизовали из нитрометана. Получали 1.9 г белого кристаллического соединения 5с, выход 74%, т.пл. 270°С (субл.) (нитрометан), R_f= 0,56 (ацетон- CCl₄ = 1:2).

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 11,51 (уш.с, 1Н, ОН); 9,65 (уш.с, 1Н, ОН); 7,66 (с, 1Н, Ar); 7,57 (с, 1Н, Ar); 4,28 (кв, 2Н, OCH₂CH₃, ³J_Н-Н=7); 3,67 (c, 3Н, NCH₃); 2,70 (c, 3Н, CH₃); 1,36 (т, 3Н, OCH₂CH₃, ³J_Н-Н=7).

Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): - 34,85 (д.д, 2F, CF₂, ²J_F-F=282); 38,99 (д.д, 2F, CF₂, ²J_F-F=271); - 42,58 (д.д, 1F, CF₂, ²J_F-F=267); - 54,44 (д.д, 2F, CF₂, ²J_F-F=282); 58,28 (д.д, 2F, CF₂, ²J_F-F=271); 62,50 (д.д, 1F, CF₂, ²J_F-F=282).

Найдено (%): C, 44,51; Н, 3,15, F 36,81. С₁₉H₁₅F₁₀NO₄.

Вычислено (%): C, 44,63; Н, 2,96, F 37,16.

Этиловый эфир 3-гидрокси-5,6-диметил-2-оксо-3-трифторметил-3,5-дигидро-2Н-1-окса-5-аза-s-индацен-7-ил карбоновой кислоты (6b)

В стеклянную колбу, снабженную обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и магнитной мешалкой с нагревом, помещали 2,33 г (10 ммоль) 1, 6 мл ледяной уксусной кислоты, 1,8 г (12 ммоль) 3 и кипятили 1 ч при 120°С. Затем реакционную массу охлаждали до 20°С, осадок отфильтровывали, промывали уксусной кислотой, затем бензолом и сушили в вакууме. Получали 3,1 г cоединения (6b) в виде бесцветных кристаллов,.выход 86,8%, R_f= 0,48 (ацетон-CCl₄= 1:2), т.пл. 250-252°С (этанол).

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 8,33 (c, 1 Н, ОH); 7,83 (уш.c, 1 Н, Ar); 7,76 (c, 1 Н, Ar); 4,30 (кв, 2 Н, ОСН₂СН₃, ³Jн-н = 7,0); 3,79 (с, 3 Н, NСН₃); 2,74 (с, 3 Н, СН₃); 1,36 (т, 3 Н, ОСН₂СН₃, ³Jн-н = 7,0);

Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆, δ, м.д.): -77,5 (с, 3F, СF₃).

Найдено (%): С, 53,83; Н, 4,08; N, 3,96. С₁₆H₁₄F₃NO₅.

Вычислено (%): С, 53,79; Н, 3,95, N 3,92.

Этиловый эфир 3-(дифторхлорметил)-3-гидрокси-5,6-диметил-2-оксо-3-трифторметил-3,5-дигидро-2Н-окса-5-аза-s-индацен-7-ил карбоновой кислоты (7b)

В стеклянную колбу, снабженную обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и магнитной мешалкой с нагревом помещали 1,17 г (5 ммоль) 1, 3 мл ледяной уксусной кислоты, 1 г (5,8 ммоль) 3 и кипятили 4 ч. Затем реакционную массу упаривали на роторном испарителе, полученный остаток кристаллизовали из нитрометана. Получали 1.4 г белого вещества 7b, выход 75%, R_f= 0,49 (ацетон- CCl₄= 1:2), т.пл. 247-248°С (нитрометан).

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 8,41 (c, 1 Н, ОH); 7,81 (уш.c, 1 Н, Ar); 7,75 (c, 1 Н, Ar); 4,30 (кв, 2 Н, ОСН₂СН₃, ³Jн-н = 7,0); 3,78 (с, 3 Н, NСН₃); 2,74 (с, 3 Н, СН₃); 1,35 (т, 3 Н, ОСН₂СН₃, ³Jн-н=7,0);

Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆, δ, м.д.): -66,53 (д, 1F, СF₂Cl, -65,97 (д, 1F, СF₂Cl, ²J_F-F=163,8);

Найдено (%): С, 51,27; Н, 3,87; N, 3,88. С₁₆H₁₄СlF₂NO₅.

Вычислено (%): C, 51,42; Н 3,78; N, 3,75.

Благодарности

Работа выполнена в рамках Государственного задания № 075-03-2023-642 Министерства науки и высшего образования Российской Федерации. ЯМР спектральные исследования синтезированных соединений проведены при поддержке Российского научного фонда (грант № 22-23-00559) с использованием научного оборудования Центра исследования строения молекул ИНЭОС РАН.

Авторы выражают благодарность д.х.н. Осипову С.Н. за представленный для исследований метиловый эфир дифторхлорпировиноградной кислоты.

Список литературы

1. S. N. Young, J. Psychiatry Neurosci, 2007, 32(6), 394-399.
2. S. Benmansour, M. Cecchi, D. A. Morilak, G. A. Gerhardt, M. A. Javors, G. G. Gould, A. Frazer, J. of Neuroscience, 1, 1999, 19(23), 10494-10501.
3. L. A. Newman, M. T. Walker, R. L. Brown, T. W. Cronin, P. R. Robinson, Biochemistry, 2003, 42(44), 12734-12738.
4. M. D. Mashkovsky, Medicines (a manual on pharmacotherapy for doctors), 1978, Ed. Medicine, 1344 p.
5. WO9008135 (1990).
6. Ф. А. Трофимов, Н. Г. Тишкова, С. А. Зотова, А. Н. Гринев, Хим.-фарм. журн., 1993, 1, 70‑71.
7. (a) Grinev, A. N. et al., Pharmaceutical Chemistry Journal, 1970; 1, 25-29; (b) Kurilo G. N.; Rostova N. I.; Cherkasova A. A., Turchin, K. F, Alekseeva L. M., Grinev A. N., Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1980, 1043–1047; (c) Trofimov F. A., Tsyshkova N. G., Zotova S. A., Grinev A. N., Pharmaceutical Chemistry Journal, 1993, 27, 1, 75-76.
8. M. Novak, K. J. Kayser, M. E. Brooks, J. Org. Chem., 1998, 63, 5489-5496.
9. Ishikawa N., Fluorine compounds. Synthesis and application, M.: Mir. 1990. 407 p.
10. 10 (a) V. M. Muzalevskiy, Z. A. Sizova, V. G. Nenajdenko, Molecules, 2021, 26(16), 5084; (b) D. V. Vorobyeva, T P. Vasilyeva, S. N. Osipov, Russ. Chem. Bull., 2022, 71, 1949; (c) Sigan A. L., Volkonskii A. Yu, Kagramanov N. D., Guseva E. V., Chkanikov N. D., Fluorine notes, 2023, 4(149), 1-2.
11. (a) Dyachenko V. I., Galakhov M. V., Kolomiets A. F., Fokin A. V., Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci (Engl. Transl.), 1989, 38, 4.2, 831-836; (b) Dyachenko, V. I., Kolomiets, A. F., Fokin A. V., Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci (Engl. Transl.), 1987, 36, 995-1000; (c) Dyachenko V. I., Kolomets A. F., Fokin, A. V., Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci (Engl. Transl.), 1987, 36, 12, 2646-2648; (d) Dyachenko V. I., Galakhov M. V., Kolomiets A. F., Fokin A. V., Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci (Engl. Transl.), 1989, 38, 12, 2550-2553;
12. S. N. Osipov, A. S. Golubev, N. Sewald, T. Michel, A. F. Kolomiets, A. V. Fokin, K. Burger., J. Org. Chem., 1996, 61, 21, 7521–7528.
13. (a) E. E. Nifant’ev, T. S. Kukhareva, V. I. Dyachenko, A. F. Kolomiets, N. S. Magomedova, V. K. Bel’skii and L. K. Vasyanina, Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem., 1994, 92, 29-38; (b) V. I. Dyachenko, A. A. Korlyukov, Mendeleev Commun., 2019, 29, 89–90.

Статья рекомендована к публикации к.х.н. О.В. Брызгаловой

Fluorine Notes, 2023, 150, 5-6