Поступило в редакцию: Сентябрь 2023

УДК 547.46'054.74+547.582.4+547.826.7+547.46'054.72+547.562

Fluorine Notes, 2023, 150, 3-4

СИНТЕЗ ФТОР- ИЛИ ХЛОРСОДЕРЖАЩИХ п-ПИРИДИНИЛОКСИЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗАМИДОКСИМОВ

Т. П. Васильева*, Д. В. Воробьева

Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН, Российская Федерация, 119334 Москва, ул. Вавилова, 28, стр. 1

Факс: (499) 135 5085. E-mail: d-20@mail.ru

Аннотация: Модельной реакцией трихлорпиридина 1 с 4-цианофенолом в присутствии K₂CO₃ в ДМФА получен новый 4-((3,5-дихлорпиридин-4-ил)окси)бензонитрил 2. В аналогичных условиях действием 4-цианофенола на 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин синтезирован ранее труднодоступный 4-((5-трифторметил)пиридин-2-ил)-окси)бензонитрил 4 с высоким выходом. На основе полученных нитрилов 2 и 4 разработаны препаративные методы синтеза новых фтор- или хлорсодержащих п-пиридинилоксизамещенных бензамидоксимов 3 и 5, пригодные для масштабирования.

Ключевые слова: 3,4,5-трихлорпиридин, 4-цианофенол, 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин, фтор- или хлорсодержащие п-пиридилоксизамещенные бензонитрилы и бензамидоксимы, гидроксиламин.

Ранее нами был разработан метод получения фторзамещенных бензамидов [1]. Данная работа посвящена другим производным – п-пиридилоксизамещенным бензонитрилам и амидоксимам. Известно, что ключевые фрагменты диариловых эфиров (в том числе и содержащих пиридиновое ядро) фигурируют в некоторых инсектицидах (пирипроксифен, феноксикарб) и гербицидах (фюзилад, хлометоксинил) [2]. В отличие от бензонитрилов бензамидоксимы (N-гидрокси-бензимидамиды) – малоизученный класс соединений с потенциальной биологической активностью. Так, сообщалось о высокой антималярийной активности амидоксима 3 [3], однако в работе нет методики его синтеза и физических характеристик. Мы предположили, что удобным исходным соединением для получения как вещества 3, так и соответствующего нитрила 2 мог бы явиться легкодоступный 3,4,5-трихлорпиридин 1 (рисунок 1).

Рисунок 1.

Целью настоящей работы является разработка препаративных синтезов соединений 2 и 3 и использование этих методик для получения CF₃-содержащих аналогов (нитрила и амидоксима). Известно, что фторсодержащие лекарства обладают повышенной активностью по сравнению с гидрированными аналогами [4,5]. До наших работ 3- или 4‑пиридилоксизамещенные бензонитрилы получали реакцией 4- или 2-фторпиридинов с цианофенолами в среде ДМФА в присутствии Et₃N [2] или карбоната калия [6] (схема 1).

Схема 1. Известные способы получения м- или п-пиридилоксизамещенных бензонитрилов из 4- или 2-фторпиридинов [2,6].

Недостатком этих способов является высокая стоимость фторпиридинов (например, 2-фтор-5-трифторметилпиридина). Нами разработан более экономичный метод синтеза подобных нитрилов на основе доступных хлорпиридинов, в частности, трихлорпиридина 1. Ранее 1 получали с низким выходом (наряду с другими продуктами) реакциями пиридина [7] или α-пиколина [8] с хлором. Известно также о синтезе 1 взаимодействием PCl₅ и POCl₃ с 3,5-дихлор-4-пиридоном (без указания выхода) [9], однако в этом случае из-за агрессивного реактива (PCl₅) и высокой температуры (125°С) происходило осмоление реакционной смеси. По нашим данным, оптимальным методом получения 1 является взаимодействие 3,5-дихлор-4-пиридона с двойным избытком POCl₃ в присутствии каталитических количеств диметилформамида и умеренном нагревании. Реакцией полученнного таким способом трихлорпиридина 1 с 4-цианофенолом в присутствии K₂CO₃ нам удалось получить целевой нитрил 2 с высоким выходом, при этом происходило замещение атома хлора в положении 4 пиридинового цикла (схема 2).

Схема 2. Синтез 4-((3,5-дихлорпиридин-4-ил)окси)-бензонитрила 2 из 3,4,5-трихлорпиридина 1.

Для получения F-содержащего пиридилоксибензонитрила 4 в качестве исходного соединения мы использовали 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин, который значительно дешевле 2-фтор – аналога. Синтез проводили аналогично получению нитрила 2, но в более жестких условиях – при 103-128°С в течение 8-10 ч (схема 3). Тем не менее 2-Cl-5-CF₃-пиридин оказался более реакционноспособным, чем 2-F – аналог, для которого время реакции составляло 16 ч [6] (см. схему 1).

Схема 3. Синтез 4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)бензонитрила 4 из 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина.

Пиридилоксизамещенные бензамидоксимы ранее получали нагреванием смеси соответствующих нитрилов, хлоргидрата гидроксиламина и бикарбоната натрия в водно-спиртовой среде, но образующиеся целевые продукты использовались в синтезе лекарственных средств без очистки [6] (схема 4).

Схема 4. Описанные в литературе синтезы м- или п-пиридилоксизамещенных бензамидоксимов [6].

На примере получения гетероциклических амидоксимов 3 и 5 нами показано, что более чистые продукты образуются при проведении процесса в два этапа: 1) генерирование in situ гидроксиламина действием углекислого натрия на NH₂OH·HCl в воде; 2) прибавление раствора NH₂OH к нитрилам 2 или 4 в спирте с последующим нагреванием (схема 5).

Схема 5. Синтез гетероциклических амидоксимов 3 и 5.

Очевидно, что разработанный подход к синтезу соединений 3 и 5 может быть успешно применен для получения и других полифтор- и полифторалкилсодержащих амидоксимов. Синтезированные амидоксимы 3 и 5 – твердые кристаллические вещества, которые могут быть очищены переосаждением из раствора в водном бикарбонате натрия добавлением 2н соляной кислоты. Состав и строение этих соединений доказаны данными спектроскопии ЯМР и элементного анализа. В спектрах ¹Н ЯМР 3, 5 характерными являются синглеты гидроксильных протонов (=N-OH) при 9,62-9,67 м.д. и аминогрупп (NH₂) в области 5,80-5,86 м.д. Сигнал CF₃-группы амидоксима 5 в спектре ¹⁹F ЯМР наблюдается при ‑60,04 м.д. В масс-спектре 5 молекулярный ион является базовым.

Таким образом, в результате настоящей работы на основе 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина разработан экономичный синтез ранее труднодоступного нитрила 4 с высоким выходом. Это соединение является важным объектом с фармакофорным ядром и используется в синтезах триазиновых ингибиторов ангиогенеза (для лечения рака и макулодистрофии глаз) [10], гетероарильных производных аминопропанола, применимых при терапии астмы, аллергии и атеросклероза [6], а также производных 1,2,4-оксадиазолов, предложенных для лечения аутоимунных и сосудистых болезней [11]. Что касается синтезированных амидоксимов, то поскольку дихлорзамещенное соединение 3 оказалось биологически активным [3], полученный нами новый CF₃-содержащий аналог 5, безусловно, представляет не меньший интерес для медицинской химии, чем исходный нитрил 4. Это подтверждается тем, что некоторые бензамидоксимы, содержащие в п- или м-положении замещенные (пиридин-2-ил)окси-группы, часто используются для получения лекарственных веществ [6].

Экспериментальная часть.

Cпектры ЯМР регистрировали на приборах «Bruker WM-250» и «Bruker Avance-300» с рабочими частотами 250 МГц и 300 МГц (внутренний стандарт SiMe₄) для ¹Н ЯМР и 282 МГц для ¹⁹F ЯМР (CFCl₃) соответственно. Элементный анализ выполнен в лаборатории микроанализа ИНЭОС РАН. Контроль протекания реакций методом ТСХ осуществляли на пластинах фирмы «Merck» (силикагель 60 F₂₅₄, 0.25 мм). Значения R_F полученных соединений определены в системах ацетон-СCl₄ = 1:10 или этилацетат - петролейный эфир = 2:1. Исходные 3,5-дихлор-4-пиридон, 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин и 4-цианофенол являются коммерчески доступными реагентами. Все используемые растворители очищали по стандартным методикам.

3,4,5-Трихлорпиридин (1)

К смеси 46,0 г (0,28 моль) 3,5-дихлор-4-пиридона и 86,3 г (0,56 моль) хлорокиси фосфора прибавляли по каплям 4,2 мл ДМФА. После перемешивания при 20°С в течение 1 часа реакционную смесь кипятили с обратным холодильником до завершения реакции (3‑5 ч), затем выливали в стакан с ледяной водой (650 мл), и смесь нейтрализовали до рН~5-7 прибавлением 40%-ной NaOH (139 мл). Выпавший осадок отфильтровывали и трижды промывали холодной водой, затем холодным водным спиртом (1:1) (80 мл). Продукт сушили на воздухе, затем в вакууме – сначала над CaCl₂, затем над P₂O₅. Получали 47,09 г (92%) соединения 1 в виде порошка светло-бежевого цвета с т. пл. 78-79°С (в [7] 74-75°С, в [8] 73‑74°С, в [9] 76-77°С, R_F (раствор в CHCl₃) 0,82 (в системе CHCl₃ – МеОН = 37:3); 0,68 (в системе ацетон - CCl₄ = 1:10)

Спектр ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 8,53 (с, 2Н, 2СН).

4-((3,5-Дихлорпиридин-4-ил)окси)бензонитрил (2)

К раствору 46,8 г (0,26 моль) трихлорпиридина 1 и 30,52 г (0,26 моль) 4-цианофенола в 210 мл ДМФА прибавляли 42,47 г (0,31 моль) измельченного К₂CO₃, затем реакционную смесь нагревали при перемешивании при 104-108°С до завершения реакции (3-5 ч). Содержимое колбы охлаждали и выливали в стакан с ледяной водой (1320 мл). Образующийся осадок отфильтровывали, трижды промывали холодной водой, затем сушили на воздухе. Получили 67,0 г (99%) соединения 2 в виде светлых кристаллов с т. пл. 141‑143°С и R_F = 0,35 (раствор в CHCl₃, в системе ацетон - CCl₄ = 1:10).

Спектр ¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 6,91 (д, 2Н, Ar, J = 9,0); 7.66 (д, 2Н, Ar, J = 9,0); 8.61 (с, 2Н, 2СН_Py).

Найдено (%): С, 54,51; Н, 2,26; N, 10,59. C₁₂H₆Cl₂N₂O.

Вычислено (%): С, 54,34; Н, 2,26; N, 10,57.

4-((3,5-Дихлорпиридин-4-ил)окси)-N'-гидроксибензимидамид (3)

Стадия 1. Получение раствора гидроксиламина в воде. К раствору 26,77 г (0,25 моль) Na₂CO₃ в 102 мл теплой (~42°С) воды постепенно прибавили 35,14 г (0,5 моль) солянокислого гидроксиламина, и перемешивали при этой температуре до прекращения выделения CO₂.

Стадия 2. К суспензии 66,93 г (0,25 моль) нитрила 2 в 1100 мл этанола прибавляли теплый раствор NH₂OH (из стадии 1) при 43°С при перемешивании, затем полученную смесь нагревали при 51-53°С до завершения реакции (6-7 ч, ТСХ-контроль в системе этилацетат – петролейный эфир = 2:1). Реакционную смесь охлаждали до 0÷5°С, осадок отфильтровывали и промывали холодными растворителями: сначала водой (65 мл х 3 раза), затем метанолом (55 мл х 2 раза) и петролейным эфиром (45 мл х 2 раза). Продукт сушили на воздухе и в вакууме – сначала над CaCl₂, затем над P₂O₅. Получили 68,46 г (91%) соединения 3 в виде белого порошка с т. пл. 224-225°С и R_F (раствор в теплом метаноле) 0,27-0,35 (в системе этилацетат – петролейный эфир = 2:1); 0,59 (в этилацетате).

Спектр ¹Н ЯМР (300 МГц, d₆-DMSO, δ, м.д., J/Гц): 5,80 (с, 2Н, NH₂); 6,93 (д, 2Н, Ar, J = 8,6); 7,66 (д, 2Н, Ar, J = 8,6); 8,79 (с, 2Н, 2СН_Py); 9,62 (с, 1Н, =N-OH).

Найдено (%): С, 48,11; Н, 2,87; N, 13,99. C₁₂H₉Cl₂N₃O.

Вычислено (%): С, 48,32; Н, 3,02; N, 14,09.

4-((5-(Трифторметил)пиридин-2-ил)окси)бензонитрил (4)

Синтез проводили аналогично получению нитрила 2 из 89,58 г (0,49 моль) 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина, 58,73 г (0,49 моль) 4-цианофенола и 81,73 г (0,59 моль) К₂CO₃ в 280 мл ДМФА, но при более длительном нагревании (8-10 ч), постепенно повышая температуру бани от 103°С до 128°С – до исчезновения цианофенола (ТСХ-контроль в системе ацетон - CCl₄ = 1:10). Продукт промывали водой и холодным петролейным эфиром (100 мл), сушили на воздухе, затем в вакууме над CaCl₂. Получили 126,4 г (97%) соединения 4 в виде белых кристаллов с т. пл. 85-87°С (из EtOH) и R_F = 0,49 (раствор в CH₂Cl₂, в системе ацетон - CCl₄ = 1:10).

Спектр ¹Н ЯМР (ср. лит. [6]) (300 МГц, СDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 7,11 (д, 1Н, СН_Py, J = 7,1); 7.24-7.29 (м, 2Н, Ar); 7,71 (д, 2Н, Ar, J = 8,7); 7,96 (дд, 1Н, СН_Py, J = 8,7, J = 1,8); 8,41 (с, 1Н, СН_Py).

N'-Гидрокси-4-((5-трифторметил)пиридин-2-ил)окси)бензимидамид (5)

Получали аналогично синтезу амидоксима 3. Раствор гидроксиламина (из 23,65 г, 0,34 моль NH₂OH·HCl и 18,04 г, 0,17 моль Na₂CO₃ в 68 мл воды) прибавляли к раствору 63,7 г (0,24 моль) нитрила 4 в 980 мл этанола при 41-42°С, затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5-6 ч. Температуру смеси доводили до 20°С, выпавший осадок (NaCl) отфильтровывали и промывали метанолом (50 мл х 2 раза). Маточник упаривали в вакууме до объема ~250 мл, остаток охлаждали и смешивали с холодной водой (500 мл). Образующийся осадок отфильтровывали, промывали холодной водой (80 мл по 2 раза) и сушили – сначала на воздухе, затем в вакууме (над CaCl₂ и P₂O₅). Получили 70,2 г (98%) соединения 5 в виде блестящих кристаллов белого цвета с т. пл. 138-141°С (после очистки переосаждением NaHCO₃ из раствора в 2н соляной кислоте т.пл. 140-143°С) и R_F (раствор в МеОН) 0,45 (в системе этилацетат – петролейный эфир = 2:1).

Спектр ¹Н ЯМР (300 МГц, d₆-DMSO, δ, м.д., J/Гц): 5,86 (с, 2Н, NH₂); 7,21 (д, 2Н, Ar, J = 8,4); 7,27 (д, 1Н, СН_Py, J = 7,8); 7,74 (д, 2Н, Ar, J = 8,4); 8,24 (д, 1Н, СН_Py, J = 7,8); 8,57 (с, 1Н, СН_Py), 9,67 (с, 1Н, =N-OH).

Спектр ¹⁹F ЯМР (282 МГц, d₆-DMSO, δ, м.д.): -60,04 (с, 3F, СF₃).

Масс-спектр, m/z: 297 [M⁺], 100%.

Найдено (%): С, 52,59; Н, 3,31; N, 14,04. C₁₃H₁₀F₃N₃O₂.

Вычислено (%): С, 52,53; Н, 3,37; N, 14,14.

Благодарности

Работа выполнена в рамках Государственного задания № 075-03-2023-642 Министерства науки и высшего образования Российской Федерации с использованием научного оборудования Центра исследования строения молекул ИНЭОС РАН.

Список литературы

1. Vasilyeva T.P., Dyachenko V.I., Vorobyeva D.V., Fluorine notes, 2022, 143(4), 3-4.
2. Литвак В.В., Майнагашев И.Я., Буханец О.Г., Изв. АН, Сер. Хим., 2007, 945.
3. Rastelli G., Pacchioni S., Sirawaraporn W., Sirawaraporn R., Parenti M., Ferrari A., J. Med. Chem., 2003, 46, 2834.
4. Ricci G., Ruzziconi R., J. Org. Chem., 2005, 70, 611.
5. Zhu Y., Han J., Wang J., Shibata N., Sodeoka M., Soloshonok V.A., Coelho J., Toste F., Chem. Rev., 2018, 118, 3887.
6. Kordikowski A., Liu Y., Lüӧnd R., Markert C., Miltz W., Roehn T., Spanka C., Thoma G., Xie T., WO 2022/219546A1, 2022.
7. Wibaut J., Nicolai J., Rec. Trav. Chem. Pays-Bas, 1939, 58, 709.
8. Шленкова Е.К., Куприянова Н.С., Буткова О.Л., Кацобашвили В.Я., Беэр А.А., Журн. орган. химии, 1977, 13, 446.
9. Dohrn M., Diedrich P., Justus Liebigs Ann. Chem., 1932, 494, 284.
10. Henkin J., Davidson D., Sheppard G., Woods K., McCroskey R., WO 99/31088, 1999.
11. DAS, Jagabandhu, KO, Soo Sung, WO 2012/040532, 2012.

Статья рекомендована к публикации членом редколлегии к.х.н. М.А. Манаенковой

Fluorine Notes, 2023, 150, 3-4