Поступило в редакцию: Май 2023

УДК 547.472+547.539.11+547.269.1+547.29.053+547.279.1

Fluorine Notes, 2023, 148, 3-4

СИНТЕЗ ТИОЛОВЫХ ЭФИРОВ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ 2-МЕТОКСИПРОПАНОВОЙ И БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТ

Т. П. Васильева*, Д. В. Воробьева

Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН, Российская Федерация, 119334 Москва, ул. Вавилова, 28, стр. 1

Факс: (499) 135 5085. E-mail: d-20@mail.ru

Аннотация: Изучены реакции хлорангидридов 2,3,3,3-тетрафтор-2-метоксипропановой и 2-, а также 4-фторбензойной кислот с различными тиолами в инертных растворителях. Показано, что лучшие выходы целевых тиоловых эфиров достигаются в присутствии триэтиламина в качестве основания с использованием избытка тиола.

Ключевые слова: тиолы, N-(2-меркаптоэтил)ацетамид, 2,3,3,3-тетрафтор-2-метоксипропаноилхлорид, 2-фтор- и 4-фторбензоилхлорид, S-циклогексил- и S-(2-ацетамидоэтил)-2,3,3,3 - тетрафтор-2-метоксипропантиоаты, 2- и 4-фторзамещенные S-алкил- и S-(2-ацетамидоэтил)бензотиоаты.

В предыдущих работах нами был разработан метод получения фторсодержащих 2-метоксипропанамидов [1] и фторзамещенных бензамидов [2]. Целью настоящей работы явился синтез других производных фторсодержащих карбоновых кислот – тиоловых эфиров. Органические производные серы, особенно тиоловые эфиры, играют важную роль в различных биологических процессах, а также очень востребованы для получения биологически активных и медицинских соединений [3]. Некоторые S-содержащие производные 2-метилпропановой кислоты применяют для лечения гипертонии, например препарат каптоприл (капотен) [4].

Для синтеза целевых соединений в качестве фторсодержащих кислот были выбраны 2-метокситетрафторпропановая кислота, а также 2- и 4-фторбензойные кислоты. Получение тиоловых эфиров этих кислот проводили с помощью циклогексилмеркаптана (C₆H₁₁SH), N-ацетилцистеамина (NAC) и н-амилмеркаптана. Из всех тиоловых эфиров наибольший интерес представляют NAC-производные карбоновых кислот, так как они являются эффективными предшественниками в синтезе аналогов неприродных поликетидов. Известно, что поликетиды широко применяются в качестве антибиотиков, противораковых средств, лекарств для снижения уровня холестерина и т.д. [5, 6]. О получении тиоловых эфиров фторбензойной кислоты известно немного. Так, описан синтез S-циклогексил-4-фторбензотиоата с низким выходом (18%) взаимодействием 4-фторбензоилхлорида с C₆H₁₁SH в присутствии 1,4-диазабицикло[2.2.0]октана [7]. Позже этот тиоэфир удалось получить с выходом 62% реакцией 4-фторбензальдегида с C₆H₁₁SH в присутствии диизопропилазодикарбоксилата и Cs₂CO₃ в среде ДМФА [8]. В то же время о синтезе тиоэфиров фторсодержащих 2-метоксипропановых кислот в литературе нет сведений.

Нефторированные аналоги NAC-тиоэфиров – S-(2-ацетиламиноэтил)-2-гидрокси- или 2-метоксиалкантиоаты ранее получали взаимодействием соответствующих кислот с NAC в присутствии карбодиимидов. Эти тиоэфиры использовали для получения противоопухолевых средств (аналогов криптофицина) [9-11]. В последние годы много работ посвящено синтезу NAС-тиоэфира бензойной кислоты. Так, описано его получение реакцией PhCOCl и NAC в присутствии Et₃N [12,13] или i-Pr₂NEt (DIPEA) [14]. Для синтеза тиоэфира из бензойной кислоты и NAC использовали разнообразные реагенты: азид Ph₂P(O)N₃ и Et₃N [15], дициклогексилкарбодиимид (DCC) и N-гидроксисукцинимид [16], пентафторпиридин и DIPEA [17], 4-диметиламинопиридин (DMAP) и DCC [18], хлоргидрат 1-этил-3(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCI), Et₃N и 1-гидроксибензотриазол [19,20], а также DMAP и EDCI [5]. На основе NAC-бензотиоата были получены аналоги «симвастатина» (гиполипидемическое средство) [12], антибиотиков («антимицин» [15], «миксопиронин» [18], «пактамицин» [20]) и поликетидов [5,14,16,19].

Предложено несколько способов получения и для другого тиоэфира – S-циклогексилбензотиоата. Описан его синтез из бензоилхлорида и C₆H₁₁SH в присутствии катализаторов: (CF₃)₂CHOH [21] или ZnO [22]. Тиоэтерификацию бензойной кислоты этим меркаптаном проводили в присутствии CF₃COOH [23], ангидрида (MeSO₂)₂O [24] или смеси состава 4,4’-азопиридин – Ph₃P [25]. Окислительная тиоэтерификация бензальдегида тиолом происходила в присутствии феназина, органического основания и NHC-катализатора [26,27] или при действии дибромизоциануровой кислоты [28]. Кросс-сочетание бензальдегида с циклогексилдисульфидом в присутствии ди-трет-бутилпероксида дает тиоэфир с меньшим выходом (44%) [29]. В реакции тиокарбонилирования йодбензола в присутствии гексакарбонилов M(CO)₆ (M = Cr, Mo) и каталитических количеств галогенида никеля выход тиоэфира с тиолом также выше в 2 раза [30], чем при использовании дисульфида и цинка [31].

S-Пентилбензотиоат ранее получали ацилированием н-пентантиола бензоилхлоридом (в присутствии ZnO) [22] или бензоилбромидом на поверхности силикагеля [32]. Хорошие выходы этого тиоэфира также дает конденсация бензойной кислоты с тиолом под действием 4,4’-азопиридина и Ph₃P [25] или системы реагентов Ph₂PCl/I₂ и имидазол [33]. Описан синтез тиоэфира реакцией бензальдегида с тиолом, используя окислитель (феназин) и каталитические количества основания (DBU) и йодида поли(3,4-диметил-5-винилтиазол-3-иния) [26]. Тиокарбонилирование йодбензола тиолом с образованием тиоэфира гладко происходит при действии гексакарбонила хрома в присутствии катализатора (NiCl₂) [30]. Следует отметить, что описанные выше методы получения тиоловых эфиров чаще всего являются многокомпонентными реакциями, поэтому во всех случаях для выделения продуктов требовалась колоночная хроматография, что усложняет процесс.

Известны многочисленные примеры повышенной активности фторсодержащих лекарств по сравнению с гидрированными аналогами [34,35], поэтому синтез новых фторзамещенных ацил-тиоэфиров является актуальной задачей. Для получения тиоловых эфиров фторированной 2-метоксипропановой кислоты в качестве исходного соединения был выбран 2,3,3,3-тетрафтор-2-метоксипропаноилхлорид 1, полученный омылением легкодоступного метилового эфира и последующей реакции кислоты с фталоилдихлоридом [1]. Реакции хлорангидрида 1 с тиолами (C₆H₁₁SH или NAC) в присутствии триэтиламина в инертном растворителе давали соответствующие тиоэфиры (2, 3) с выходами 59 и 60% (после очистки перегонкой в вакууме) (схема 1).

Схема 1. Синтез тиоловых эфиров 2-метокситетрафторпропановой кислоты 2, 3.

Следует отметить, что если для синтеза тиоэфира 3 необходимо эквимолярное количество NAC, то в случае легко окисляемого C₆H₁₁SH потребовался его избыток (1,7 экв.)

Тиоловые эфиры фторированных бензойных кислот были получены нами с хорошими выходами аналогично взаимодействием фторзамещенных бензоилхлоридов с тиолами (C₆H₁₁SH, н-амилмеркаптаном и NAC) в среде бензола (схема 2). Реакции проводили в присутствии триэтиламина; если вместо Et₃N использовали пиридин, то выходы и чистота целевых продуктов снижались.

Схема 2. Синтез тиоловых эфиров фторзамещенных бензойных кислот 4-7.

При этом лучшие выходы целевых бензотиоатов 4-7 достигаются при молярном соотношении Ar_FCOCl/HSR, равном 1/1,4-1,7 для R = циклогексил или н-пентил, тогда как в случае R = -(CH₂)₂NHAc это соотношение составляло 1/1,2.

Синтезированные S-алкиловые эфиры 2-5 – светло-желтые или бесцветные масла, легко очищаемые перегонкой в вакууме; NAC-бензотиоаты 6 и 7 – твердые кристаллические вещества, состав и строение которых доказаны данными элементного анализа и спектроскопии ЯМР ¹H и ¹⁹F. В спектрах ¹⁹F ЯМР алкантиоатов 2 и 3 сигнал CF-группы проявляется в области -133,35÷-134,66 м.д., а сигнал CF₃-группы – при -79,38÷
-80,73 м.д. В спектрах ¹⁹F ЯМР 2-фторбензотиоатов 4 и 6 сигнал фтора наблюдается в области -110,33÷-111,26 м.д., а для 4-фторзамещенных соединений 5 и 7 характерным является синглет при -106,24÷-106,90 м.д.

Таким образом, в данной работе на основе реакции тиолирования ацилхлоридов меркаптанами в присутствии Et₃N получены различные тиоловые эфиры F-содержащих карбоновых кислот с хорошими выходами (59-91%). Разработанные нами синтезы являются препаративными, легко могут быть масштабированы и не требуют применения хроматографических методов очистки. Это делает полученные новые соединения доступными в количествах, достаточных для синтеза биологически активных веществ. Известно, что тиоэфиры активно используются для получения пептидов и фармацевтических средств [3, 8, 31, 36].

Экспериментальная часть

Cпектры ЯМР регистрировали на приборах «Bruker Avance-200», «Bruker Avance-300» и «Bruker Avance-400» с рабочими частотами 200 МГц, 300 МГц и 400 МГц (внутренний стандарт SiMe₄) для ¹Н ЯМР и 188 МГц, 282 МГц и 376 МГц для ¹⁹F ЯМР (CFCl₃) соответственно. Элементный анализ выполнен в лаборатории микроанализа ИНЭОС РАН. Контроль протекания реакций методом ТСХ осуществляли на пластинах фирмы «Merck» (силикагель 60 F₂₅₄, 0.25 мм). Значения R_F полученных соединений определены в системах ацетон-СCl₄ = 1:3; 3:1 или петролейный эфир –этилацетат = 3:1. Исходный 2,3,3,3-тетрафтор-2-метоксипропаноил хлорид 1 получали из соответствующей кислоты и фталоил дихлорида [1]. 2-Фтор- и 4-фторбензоилхлориды являются коммерчески доступными реагентами. Все используемые растворители очищали по стандартным методикам.

S-Циклогексил-2,3,3,3-тетрафтор-2-метоксипропантиоат (2).

К раствору 2,0 г (10,0 ммоль) хлорангидрида 1 в 25 мл гексана прибавляли раствор Et₃N (1,14 г, 11,0 ммоль) и C₆H₁₁SH (1,94 г, 16,7 ммоль) в гексане (20 мл) порциями, до появления положительной реакции на SH-группу. На следующий день выпавший осадок хлоргидрата отфильтровывали, маточный раствор упаривали в вакууме, остаток перегоняли. Получали 1,69 г соединения 2 (выход 60%) в виде светло-желтого масла с т.кип. 96-98°С при 10 мм рт.ст., n_D = 1,4340 (20°С), R_F = 0,73 (в системе петролейный эфир – этилацетат = 3:1).

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 1,24-1,37 (м, 1Н, СН₂); 1,43-1,55 (м, 4Н, 2 СН₂); 1,63-1,66 (м, 1Н, СН₂); 1,74-1,78 (м, 2Н, СН₂); 1,97-2,00 (м, 2Н, СН₂); 3,60 (с, 3Н, ОСН₃); 3,64‑3,69 (м, 1Н, СН).

Спектр ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): -80,73 (с, 3F, CF₃); -134,66 (с, 1F, СF).

Найдено (%): С, 43,63; Н, 4,91; S, 11,42. C₁₀H₁₄F₄O₂S. Вычислено (%): С, 43,80; Н, 5,11; S, 11,68.

S-(2-Ацетамидоэтил)-2,3,3,3-тетрафтор-2-метоксипропантиоат (3).

Синтез проводили аналогично получению 2, но используя эквимолярные количества реагентов 1, Et₃N и NAC в среде бензола. Получали продукт 3 (выход 59%) в виде светло-желтого масла с т.кип. 150-152°С при 0,2 мм рт.ст.

Спектр ¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 2,00 (с, 3Н, СН₃); 3,12-3,27 (м, 2Н, СН₂S); 3,38‑3,55 (м, 2Н, СН₂N); 3,60 (с, 3Н, ОСН₃); 6,13 (уш. с, 1Н, NН).

Спектр ¹⁹F ЯМР (188 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): -79,38 (с, 3F, CF₃); -133,35 (с, 1F, СF).

Найдено (%): С, 34,86; Н, 4,12; N, 5,29. C₈H₁₁F₄NO₃S. Вычислено (%): С, 34,66; Н, 3,97; N, 5,05.

S-Циклогексил-2-фторбензотиоат (4).

К раствору 0,95 г (6,0 ммоль) 2-фторбензоилхлорида в 10 мл бензола прибавляли раствор Et₃N (0,61 г, 6,0 ммоль) и C₆H₁₁SH (1,18 г, 10,0 ммоль) в бензоле (13 мл) порциями, до появления положительной реакции на SH-группу. На следующий день выпавший осадок хлоргидрата отфильтровывали, маточный раствор дважды промывали холодной водой и сушили над MgSO₄. После удаления MgSO₄ фильтрат упаривали в вакууме, остаток перегоняли. Получали 1,01 г продукта 4 (выход 71%) в виде бесцветного масла с т.кип. 96-98°С при 0,05 мм рт.ст., n_D = 1,5592 (16°С), R_F = 0,68 (в системе петролейный эфир – этилацетат = 3:1).

Спектр ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 1,27-1,37 (м, 1Н, СН₂); 1,42-1,55 (м, 4Н, 2 СН₂); 1,59-1,66 (м, 1Н, СН₂); 1,73-1,79 (м, 2Н, СН₂); 2,03-2,07 (м, 2Н, СН₂); 3,72-3,79 (м, 1Н, СН);7,11-7,24 (м, 2Н, Ar); 7,46-7,54 (м, 1Н, Ar); 7,81-7,87 (м, 1Н, Ar).

Спектр ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): -111,26 (с, 1F, F-Ar).

Найдено (%): С, 65,34; Н, 6,15; S, 13,32. C₁₃H₁₅FOS. Вычислено (%): С, 65,55; Н, 6,30; S, 13,45.

S-Пентил-4-фторбензотиоат (5).

Синтез проводили аналогично получению 4 из 0,95 г (6,0 ммоль) 4-фторбензоилхлорида, 0,61 г (6,0 ммоль) Et₃N и 0,87 г (8,4 ммоль) н-амилмеркаптана. Получали 0,88 г продукта 5 (выход 65%) в виде бесцветного масла с т.кип. 55-57°С при 0,03 мм рт.ст., n_D = 1,5334 (16°С).

Спектр ¹Н ЯМР (200 МГц, CD₃OD, δ, м.д., J/Гц): 0,86 (т, 3Н, СН₃, J = 7,7); 1,21-1,67 (м, 6Н, 3 СН₂); 2,99 (т, 2Н, SСН₂, J = 7,7); 7,15 (т, 2Н, Ar, J = 9,2); 7,85-8,05 (м, 2Н, Ar).

Спектр ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CD₃OD, δ, м.д.): -106,24 (с, 1F, F-Ar).

Найдено (%): С, 63,58; Н, 6,47; S, 13,98. C₁₂H₁₅FOS. Вычислено (%): С, 63,72; Н, 6,64; S, 14,16.

S-(2-Ацетамидоэтил)-2-фторбензотиоат (6).

Синтез проводили аналогично получению 4 из 1,42 г (9,0 ммоль) 2-фторбензоил-хлорида, 1,0 г (9,9 ммоль) Et₃N и 1,33 г (11,2 ммоль) NAC в бензоле (25 мл), но без перегонки. Получали 1,97 г продукта 6 (выход 91%) в виде белого кристаллического вещества с т.пл. 71-73°С, R_F = 0,68 (раствор в бензоле, в системе ацетон – CCl₄ = 3:1).

Спектр ¹Н ЯМР (200 МГц, C₆D₆, δ, м.д.): 1,57 (с, 3Н, СН₃); 2,82-3,00 (м, 2Н, СН₂S); 3,14-3,37 (м, 2Н, СН₂N); 5,69 (с, 1Н, NH); 6,43-6,59 (м, 2Н, Ar); 6,63-6,78 (м, 1Н, Ar); 7,55-7,73 (м, 1Н, Ar).

Спектр ¹⁹F ЯМР (282 МГц, C₆D₆, δ, м.д.): -110,33 (с, 1F, F-Ar).

Найдено (%): С, 54,94; Н, 4,86; N, 5,68. C₁₁H₁₂FNO₂S. Вычислено (%): С, 54,77; Н, 4,98; S, 5,81.

S-(2-Ацетамидоэтил)-4-фторбензотиоат (7).

Синтез проводили аналогично получению 6 из 1,31 г (8,3 ммоль) 4-фторбензоил-хлорида, 0,84 г (8,3 ммоль) Et₃N и 1,21 г (10,1 ммоль) NAC в бензоле (35 мл). Получали 1,8 г продукта 7 (выход 90%) в виде белого кристаллического вещества с т.пл. 98-100°С, R_F = 0,20 (раствор в бензоле, в системе ацетон – CCl₄ = 1:3).

Спектр ¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD, δ, м.д., J/Гц): 1,95 (с, 3Н, СН₃); 3,22 (т, 2Н, СН₂S, J = 6,6); 3,44 (т, 2Н, СН₂N, J = 6,6); 4,93 (с, 1Н, NH); 7,26 (т, 2Н, Ar, J = 8,7); 8,03-8,07 (м, 2Н, Ar).

Спектр ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CD₃OD, δ, м.д.): -106,90 (с, 1F, F-Ar).

Найдено (%): С, 54,98; Н, 4,83; N, 5,62. C₁₁H₁₂FNO₂S. Вычислено (%): С, 54,77; Н, 4,98; S, 5,81.

Благодарности

Работа выполнена в рамках Государственного задания № 075-03-2023-642 Министерства науки и высшего образования Российской Федерации с использованием научного оборудования Центра исследования строения молекул ИНЭОС РАН.

Список литературы

1. Vasilyeva T. P., Dyachenko V. I., Vorobyeva D. V., Fluorine notes, 2022, 145(6), 5-6.
2. Vasilyeva T. P., Dyachenko V. I., Vorobyeva D. V., Fluorine notes, 2022, 143(4), 3-4.
3. Feng J., Lu G.-P., Cai C., RSC Advances, 2014, 4(97), 54409.
4. Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств, под ред. Вышковского Г. Л., М.: Веданта, 2020, 275, 279.
5. Kim M., Kwon S., Dordick J., Org. Lett., 2009, 11, 3806.
6. Hunziker D., Wu N., Kenoshita K., Cane D., Khosla C., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 635.
7. Spratt M., Dorn H., Anal. Chem., 1984, 56(12), 2038.
8. Maruani A., Lee M., Watkins G., Akhbar A., Baggs H., Shamsabadi A., Richards D., Chudasama V., RSC Advances, 2016, 6(4), 3372.
9. Beck Z., Aldrich C., Magarvey N., Georg G., Sherman D., Biochemistry, 2005, 44(41), 13457.
10. Ding Y., Seufert W., Beck Z., Sherman D., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 5492.
11. Taft F., Brünjes M., Knobloch T., Floss H., Kirschning A., J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 3812.
12. Xie X., Watanabe K., Wojcicki W., Wang C., Tang Y., Chem. and Biology, 2006, 13(11), 1161.
13. Wang M., Zhou H., Wirz M., Tang Y., Boddy C., Biochemistry, 2009, 48(27), 6288.
14. Huitt-Roehl C., Hill E., Adams M., Vagstad A., Li J., Townsend C., ACS Chem. Biol., 2015, 10(6), 1443.
15. Sandy M., Zhu X., Rui Z., Zhang W., Org. Lett., 2013, 15, 3396.
16. Kwon S., Kim H., Ku B., Coulombel L., Kim J.-H., Shawky J., Linhardt R., Dordick J., ChemBioChem., 2010, 11, 573.
17. Beardmore L., Cobb S., Brittain W., Org. and Biomol. Chem., 2022, 20, 8059.
18. Sahner J., Sucipto H., Wenzel S., Groh M., Hartman R., ChemBioChem., 2015, 16, 946.
19. Prasad G., Borketey L., Lin T., Schnarr N., Org. and Biomol. Chem., 2012, 10, 6717.
20. Abugrain M., Brumsted C., Osborn A., Philmus B., Mahmud T., ACS Chem. Biol., 2017, 12, 362.
21. Singh P., Peddinti R., Tetrahedron Lett., 2017, 58, 1875.
22. Feng Y., Yang S., Zhao S., Zhang D., Li X., Liu H., Dong Y., Sun F., Org. Lett., 2020, 22, 6734.
23. El-Azab A., Abdel-Aziz A., Phosphorus, Sulfur and Silicon, 2012, 187(9), 1046.
24. Singh P., Peddinti R., J. Chem. Sciences, 2021, 133, 20.
25. Iranpoor N., Firouzabadi H., Khalili D., Motevalli S., J. Org. Chem., 2008, 73, 4882.
26. Chung J., Seo U., Chun S., Chung Y, Chem. Catal. Chem., 2016, 8, 318.
27. Uno T., Inokuma T., Takemoto Y., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 2012, 48, 1901.
28. Kwon Y.-D., La M., Kim H.-K., New J. Chem., 2018, 42, 10833.
29. Zeng J.-W., Liu Y.-C., Hsieh P.-A., Huang Y.-T., Yi C.-L., Badsara S., Lee C.-F., Green Chem., 2014, 16, 2644.
30. Iranpoor N., Etemady-Davan E., Nematollani A., Firouzi H., New J. Chem., 2015, 39, 6445.
31. Xiao Y.-M., Lv W.-W., Yuan J.-W., Yang L.-R., Mao P., Mai W.-P., Chemistry Select, 2022, 7(26), e202200914.
32. Basu B., Paul S., Nanda A., Green Chem., 2010, 12, 767.
33. Nowrouzi N., Mehranpour A., Rad J., Tetrahedron, 2010, 66, 9596.
34. Ricci G., Ruzziconi R., J. Org. Chem., 2005, 70, 611.
35. Zhu Y., Han J., Wang J., Shibata N., Sodeoka M., Soloshonok V.A., Coelho J., Toste F., Chem. Rev., 2018, 118, 3887.
36. Tao J., Yu W., Luo J., Wang T., Ge W., Zhang Z., Yang B., Xiong F., J. Chem. Res., 2019, 43, 486.

Статья рекомендована к публикации д.х.н. С.М. Игумновым

Fluorine Notes, 2023, 148, 3-4