Поступило в редакцию: Декабрь 2022

УДК 547.472+547.221+547.298.1+547.333+547.333.4

Fluorine Notes, 2022, 145, 5-6

РЕАКЦИИ ПРОИЗВОДНЫХ 2-МЕТОКСИТЕТРАФТОРПРОПАНОВОЙ КИСЛОТЫ С АМИНАМИ

Т. П. Васильева*, В.И. Дяченко, Д. В. Воробьева

Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН, Российская Федерация, 119334 Москва, ул. Вавилова, 28, стр. 1

Факс: (499) 135 5085. E-mail: d-20@mail.ru

Аннотация: Изучены реакции метилового эфира и хлорангидрида 2‑метокситетрафторпропановой кислоты с гетероциклическими аминами и 2‑фенилэтиламином. Показано, что лучшие выходы продуктов аминолиза достигаются при использовании 2,3,3,3-тетрафтор-2-метоксипропаноилхлорида. Взаимодействие метилового эфира той же кислоты с гетероциклическими аминами осложняется конкурирующей реакцией N-метилирования аминов. В результате образуется смесь целевых амидов и N‑метиламмониевых солей 2-метокситетрафторпропановой кислоты, соотношение которых зависит от структуры используемого амина.

Ключевые слова: амины, метил-2,3,3,3-тетрафтор-2-метоксипропионат, 2,3,3,3-тетрафтор-2-метоксипропаноилхлорид, аминолиз, фторсодержащие 2-метоксипропанамиды, N‑метиламмониевые соединения.

Повышенный интерес к химии фторсодержащих О- или N-гетероциклов в последние годы связан с их высокой физиологической активностью [1]. В то же время известно, что производные α-гидрокси-α-трифторметилкарбоновых кислот также обладают уникальными фармацевтическими свойствами; в работах по синтезу лекарств описано более 2800 соединений, содержащих эту структурную единицу [2]. Поэтому синтез гетероциклических производных α-гидрокси-α-CF₃-кислот, объединяющих преимущества обоих классов соединений, является актуальной задачей. В предыдущих работах нами был разработан метод получения производных α-гидрокси-α-CF₃-карбоновых кислот, содержащих α-арильный заместитель [3], а также фурановый или 1,2,3-триазольный гетероцикл в α- или β-положении [4]. В продолжение этих исследований в настоящей работе изучена реакционная способность производных 2-метокситетрафторпропановой кислоты по отношению к гетероциклическим аминам и 2-фенилэтиламину. Сообщалось, что арилэтиламиды алифатических кислот обладают радиозащитной активностью; отмечалось также, что введение атомов фтора в противолучевые средства повышает их радиозащитный эффект и терапевтический индекс [5,6].

Известно, что одним из часто используемых методов получения амидов карбоновых кислот является взаимодействие аминов со сложными эфирами путем присоединения амина по двойной С=О связи с последующим элиминированием спирта [7]. Таким путем действием гидроокиси аммония на эфиры 2-алкокситетрафторпропионовой кислоты были получены соответствующие амиды с хорошими выходами [8,9] (Схема 1).

Схема 1. Результаты аммонолиза и аминолиза эфиров 2-алкокситетрафторпропановой кислоты [8-10].

Поэтому для синтеза целевых амидов 2-метокситетрафторпропановой кислоты в качестве исходного соединения был выбран легкодоступный метиловый эфир 1. Однако позже O. Paleta впервые обнаружил, что в отличие от нефторированных аналогов в результате реакций эфира 1 с первичными аминами наряду с амидами образуются продукты метилирования аминов, соотношение которых зависит от температуры реакции и растворителя [10] (Схема 1). По другим данным, действие такого первичного амина, как (3‑аминопропил)триметоксисилан на эфир 1 дает единственный продукт – соответствующий амид, который используют для получения гидрофобных аэрогелей, применяемых как изоляторы, носители для катализаторов и оптические материалы [11] (Схема 2).

Схема 2. Реакция эфира 1 с аминоалкилсиланом [11].

Традиционным способом - аминолизом соответствующего хлорангидрида (R_FCOCl) был получен только (S)-(-)-1-фенэтиламид--метокситетрафторпропановой кислоты [12,13], который является интермедиатом в синтезе летучих ингаляционных анестетиков общей формулы CF₃CF(OR)H, где R=Me, CF₂H и C(Cl)(F)H [12-14].

Вследствие противоречивости литературных данных относительно аминолиза эфира 1 представлялось интересным выяснить результаты новых реакций 1 с гетероциклическими аминами. В качестве аминов нами были выбраны 2-фурфуриламин, пиперидин, морфолин и гексаметиленимин. Оказалось, что эти реакции наряду с ожидаемыми амидами дают также и N-метиламмониевые соли 2-метокситетрафторпропановой кислоты в результате конкурирующей атаки амином карбонильного атома углерода и метильной группы. При этом относительные количества продуктов зависят от структуры взятого субстрата. С первичным амином – 2-фурфуриламином – образуется смесь (2:1) соответствующего амида 2 и продукта метилирования 6 в виде аммониевой соли. Действие на эфир 1 гетероциклических вторичных аминов (пиперидина или морфолина) дает примерно равные количества амидов 3 или 4 и N-метиламмониевых солей 7 или 8. Реакция стерически затрудненного гексаметиленимина с 1 приводит к преимущественному образованию продукта N метилирования 9 – соотношение амида 5 и соли 9 составляет 1:3,2 (Схема 3).

Схема 3. Соотношение продуктов реакций метилового эфира 1 с гетероциклическими аминами.

Полученные амиды 2-5 очищены перегонкой в вакууме. Соли 6-9 не удается очистить (об этом также сообщалось и в работе [10] для аналогичных солей), и они охарактеризованы спектрами ЯМР ¹H и ¹⁹F. Значения R_F у амидов 2-5 в ТСХ (в системе ацетон-CCl₄ = 1:3) находятся в интервале 0,58-0,73, а соли 6-9 остаются у старта (R_F = 0-0,18).

Поскольку аминолиз эфира 1 давал невысокие выходы фторсодержащих амидов после выделения (21-62%), нами получено другое производное 2-метокситетрафторпропановой кислоты – хлорангидрид 10 путем омыления эфира 1 до кислоты [8] и последующей реакции с фталоил дихлоридом [12] (Cхема 4). Реакции хлорангидрида 10 с морфолином, гексаметиленимином и фенилэтиламином давали соответствующие амиды 4, 5, 11 с высокими выходами (71-91%), причем в качестве акцептора HCl мы использовали дополнительно еще 1 экв. амина или триэтиламин (Cхема 4).

Схема 4. Синтез фторсодержащих амидов 4, 5, 11 из хлорангидрида 10.

Согласно спектру ЯМР ¹⁹F гексаметиленимид 5, полученный из R_FCOCl 10, существует в виде смеси двух стереоизомеров в соотношении 6:1. Синтезированные нами фторзамещенные алкиламиды 2-5 и 11 являются новыми соединениями, состав и строение которых доказаны данными ЯМР ¹H и ¹⁹F и элементного анализа. В спектрах ЯМР ¹⁹F амидов сигнал CF-группы проявляется в области -49,93÷-58,07 м.д., а сигнал CF₃-группы – при -2,15÷-4,90 м.д.

Таким образом, нами показано, что результаты аминолиза эфира 1 зависят от структуры амина. Согласно нашим и литературным данным [10, 11] получение амидов с препаративными выходами удается только при использовании пространственно незатрудненных первичных метиленаминов общей формулы R-CH₂NH₂. По отношению к стерически затрудненным вторичным гетероциклическим аминам метиловый эфир 1 проявляет двойственную реакционную способность, и в результате образуется смесь соответствующих амидов и N-метиламмониевых солей 2-метокситетрафторпропановой кислоты. В этих случаях для получения амидов вместо эфира 1 следует использовать хлорангидрид R_FCOCl 10. Поскольку многие лекарства содержат амидную функцию [15, 16], синтез фторсодержащих амидов является актуальной задачей.

Экспериментальная часть

Cпектры ЯМР регистрировали на приборах «Bruker Avance-200» и «Bruker Avance-300» с рабочими частотами 200 МГц и 300 МГц (внутренний стандарт SiMe₄) для ¹Н ЯМР и 188 МГц и 282 МГц для ¹⁹F ЯМР (CF₃COOH) соответственно. Элементный анализ выполнен в лаборатории микроанализа ИНЭОС РАН. Контроль протекания реакций методом ТСХ осуществляли на пластинах фирмы «Merck» (силикагель 60 F₂₅₄, 0.25 мм). Значения R_F полученных соединений определены в системе ацетон-СCl₄ = 1:3. Исходный метиловый эфир 1 синтезировали взаимодействием эпоксида гексафторпропена с метанолом [8]. 2,3,3,3-Тетрафтор-2-метоксипропаноил хлорид 10 получали из соответствующей кислоты [8] и фталоил дихлорида, как описано в работах [12, 13]. Все используемые растворители очищали по стандартным методикам.

Аминолиз метил- 2,3,3,3-тетрафтор-2-метоксипропионата (1).

Реакция 1 с 2-фурфуриламином.

Смесь 3,5 г (18,4 ммоль) эфира 1 и 1,0 г (10,3 ммоль) 2-фурфуриламина нагревали при перемешивании при 50-60°С до завершения реакции (9 ч.). Температуру доводили до комнатной, реакционную смесь упарили в вакууме и получали 3,05 г масла, содержащего согласно ТСХ-анализу и спектрам ЯМР (¹H, ¹⁹F) смесь (2:1) целевого амида 2 и N-(фуран-2-илметил)-N-метил-О-(2,3,3,3-тетрафтор-2-метоксипропаноил)гидроксил-аммония 6. Для удаления соли 6 полученное масло растворяли в диэтиловом эфире, промывали водой, разбавленной соляной кислотой и еще раз водой. Эфирный слой отделяли, упаривали в вакууме, к остатку добавляли CCl₄, и раствор фильтровали через небольшой слой силикагеля (5 мм). Удаление растворителя в вакууме давало 1,64 г (62%) оранжевого масла (после обработки холодным петролейным эфиром - светло-желтый порошок). Получен 2,3,3,3-тетрафтор-N-(фуран-2-илметил)-2-метоксипропанамид 2, т.пл. 30С, R_F = 0,66 (раствор в CCl₄). Спектр ¹Н ЯМР (200 МГц, CD₃OD,δ, м.д.): 3,51 (с, 3Н, ОСН₃); 4,43 (с, 2Н, СН₂N); 4,84 (с, 1Н, NН); 6,19-6,25 (м, 1Н, фуран); 6,30-6,36 (м, 1Н, фуран); 7.41 (с,1Н, фуран). Спектр ¹⁹F ЯМР (188 МГц, CD₃OD, δ, м.д.): -4,90 (уш. с, 3F, CF₃); -53,26 (уш. с, 1F, СF). Найдено (%): С, 42,21; Н, 3,62; N, 5,33. C₉H₉F₄NO₃. Вычислено (%): С, 42,35; Н, 3,53; N, 5,49.

Реакция 1 с пиперидином.

Синтез проводили из 1,71 г (9,0 ммоль) эфира 1 и 0,81 г (9,5 ммоль) пиперидина аналогично, но при 72°С в течение 5,5 ч. Получили 2,1 г масла, содержащего согласно ТСХ анализу и спектрам ЯМР (¹H, ¹⁹F) смесь (1:1) целевого 2,3,3,3-тетрафтор-2-метокси-1-(пиперидин-1-ил)пропан-1-она 3 (R_F = 0,58) и 1-метил-1-((2,3,3,3-тетрафтор-2-метокси-пропаноил)окси)пиперидин-1-ия 7 (R_F = 0,18). Амид 3 выделяли из смеси перегонкой с выходом 0,77 г (35%) в виде бесцветного масла с т. кип. 72С/3 мм.рт.ст. Спектр ¹Н ЯМР (200 МГц, C₆D₆, δ, м.д.): 1,07-1,27 (м, 6Н, 3СН₂); 3,28 (с, 3Н, ОСН₃); 3,22-3,54 (м, 4Н, СН₂NCH₂). Спектр ¹⁹F ЯМР (188 МГц, C₆D₆, δ, м.д.): -2,15 (с, 3F, CF₃); -49,93 (с, 1F, СF). Найдено (%): С, 44,29; Н, 5,44; N, 5,68. C₉H₁₃F₄NO₂. Вычислено (%): С, 44,44; Н, 5,35; N, 5,76.

Реакция 1 с морфолином.

Смесь 0,51 г (2,7 ммоль) эфира 1 и 0,23 г (2,7 ммоль) морфолина перемешивали при 20°С до завершения реакции (7 дней). После вакуумирования реакционной смеси получили 0,5 г низкоплавкого продукта, содержащего согласно ТСХ-анализу и спектру ЯМР (¹⁹F) смесь (1:1) целевого амида 4 и 4-метил-4-((2,3,3,3-тетрафтор-2-метокси-пропаноил)окси)морфолин-4-ия 8. Спектр ¹⁹F ЯМР (188 МГц, ацетон-d₆,δ, м.д.): -1,50 (с, 3F, CF₃ для 8); -3,00 (с, 3F, CF₃ для 4); -48,42 (с, 1F, СF для 8); -51,25 (с, 1F, СF для 4).

2,3,3,3-Тетрафтор-2-метокси-1-морфолино-пропан-1-он (4).

К раствору 1,52 г (7,8 ммоль) R_FCOCl 10 в 10 мл диэтилового эфира при охлаждении холодной водой прибавляли 1,39 г (16 ммоль) морфолина в 14 мл диэтилового эфира. На следующий день выпавший осадок хлоргидрата отфильтровывали, маточник упаривали в вакууме, остаток перегоняли. Получили 1,6 г (84%) амида 4 в виде бесцветного масла с т. кип. 61С/0.045 мм.рт.ст., n_D = 1,4209 (20,5С). Спектр ¹Н ЯМР (200 МГц, C₆D₆, δ, м.д.): 3,02 (с, 3Н, ОСН₃); 3,04-3,28 (м, 8Н, 4СН₂). Спектр ¹⁹F ЯМР (188 МГц, C₆D₆, δ, м.д., J/Гц): -2,18 (д, 3F, CF₃, J = 4,0); -50,32 (с, 1F, СF). Найдено (%): С, 39,05; Н, 4,57; N, 5,65. C₈H₁₁F₄NO₃. Вычислено (%): С, 39,18; Н, 4,49; N, 5,71.

Реакция 1 с гексаметиленимином.

Синтез проводили из 1,06 г (5,6 ммоль) эфира 1 и 0,59 г (6,0 ммоль) гексаметиленимина аналогично реакции 1 с морфолином. Получили 1,55 г масла, содержащего согласно ТСХ-анализу и спектрам ЯМР (¹H, ¹⁹F) смесь (1:3,2) целевого амида 5 и 1-метил-1-((2,3,3,3-тетрафтор-2-метокси-пропаноил)окси)азепан-1-ия 9. Спектр ¹⁹F ЯМР (188 МГц, CD₃OD, δ, м.д.): -2,00 и -4,70 (оба с, 3F, CF₃ для 5); -4,10 (с, 3F, CF₃ для 9); -50,10 и -59,40 (оба с, 1F, СF для 5); -53,60 (с, 1F, СF для 9). Амид 5 выделяли из смеси перегонкой с выходом 0,30 г (21%) в виде светло-желтого масла с т. кип. 81-83°С/3 мм.рт.ст.

1-(Азепан-1-ил)-2,3,3,3-тетрафтор-2-метоксипропан-1-он (5).

К раствору 1,6 г (8,2 ммоль) R_FCOCl 10 в 8 мл диэтилового эфира при охлаждении ледяной водой прибавляли раствор 1,0 г (10,1 ммоль) гексаметиленимина и 0,83 г (8,2 ммоль) триэтиламина в 12 мл диэтилового эфира при перемешивании. На следующий день выпавший осадок хлоргидрата отфильтровывали, маточник упаривали в вакууме, остаток перегоняли. Получили 1,49 г (71%) амида 5 в виде бесцветного масла с т. кип. 58-60°С/0.05 мм.рт.ст., n_D = 1,4271 (20,5С) и R_F = 0,73 (раствор в бензоле). Спектр ¹Н ЯМР (200 МГц, C₆D₆, , м.д.): 1,00-1,46 (м, 8Н, 4СН₂); 3,10 (с, 3Н, ОСН₃); 2,86-3,36 (м, 4Н, 2СН₂). Спектр ¹⁹F ЯМР (188 МГц, C₆D₆, δ, м.д.): -2,17 и -4,87 (с, 3F, CF₃); -50,52 и -58,00 (с, 1F, СF). Найдено (%): С, 46,54; Н, 5,98; N, 5,31. C₁₀H₁₅F₄NO₂. Вычислено (%): С, 46,69; Н, 5,84; N, 5,45.

2,3,3,3-Тетрафтор-2-метокси-N-фенэтилпропанамид (11).

К раствору 1,33 г (11,0 ммоль) 2-фенилэтиламина в 13 мл бензола при охлаждении холодной водой прибавляли 1,07 г (5,5 ммоль) R_FCOCl 10 в 5 мл бензола. На следующий день выпавший осадок хлоргидрата отфильтровывали, маточник упаривали в вакууме, в остатке – желтое кристаллизующееся масло. Получили 1,4 г (91%) амида 11 в виде светло-желтых кристаллов с т. пл. 62-64°С, R_F = 0,71 (раствор в бензоле). Спектр ¹Н ЯМР (300 МГц, C₆D₆, δ, м.д., J/Гц): 2,34-2,51 (м, 2Н, СН₂Ph); 3,09 (с, 3Н, ОСН₃); 3,13-3,28 (м, 2Н, СН₂N); 5,95 (уш. с, 1H, NH); 6,98 (д, 2Н, Ph, J = 7,0); 7,09-7,21 (м, 3Н, Ph). Спектр ¹⁹F ЯМР (282 МГц, C₆D₆, δ, м.д.): -4,7 (с, 3F, CF₃); -58,07 (с, 1F, СF). Найдено (%): С, 51,48; Н, 4,74; N, 4,95. C₁₂H₁₃F₄NO₂. Вычислено (%): С, 51,61; Н, 4,66; N, 5,02.

Благодарности

Работа выполнена в рамках Государственного задания №075-00697-22-03 Министерства науки и высшего образования Российской Федерации с использованием научного оборудования Центра исследования строения молекул ИНЭОС РАН.

Список литературы

1. Салоутин В.И., Салоутина Л.В., Запевалов А.Я., Чупахин О.Н., Изв. АН. Сер. хим., 2016, 2163.
2. Wang P., Feng L.-W., Wang L., Li J.-F., Liao S., Tang Y., J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 4626.
3. Васильева Т.П., Воробьева Д.В., Изв. АН. Сер. хим., 2018, 1426.
4. Васильева Т.П., Воробьева Д.В., Изв. АН. Сер. хим., 2020, 300.
5. Васильева Т.П., Знаменский В.В., Хим.-фарм. Журн., 1994, 28, 33.
6. Васильева Т.П., Лисина Н.И., Знаменский В.В., Хим.-фарм. журн., 1997, 31, 40.
7. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия: Пер. с нем./Под ред. Алексеева Ю.Е. М.:Мир, 2009, с.162.
8. Sianesi D., Pasetti A., Tarli F., J. Org. Chem., 1966, 31, 2312.
9. Pasetti A., Tarli F., Sianesi D., Gazz.Chim. Ital., 1968, 98, 277.
10. Dolensky B., Kvičala J., Paleta O., J. Fluorine Chem., 2016, 185, 31.
11. Lermontov S., Sipyagina N., Malkova A., Yarkov A., Vasil’ev S., Simonenko N., Baranchikov A., Ivanov V., RSC Advances, 2016, 6(84), 80766.
12. Rozov L., Rafalko P., Evans S., Brockunier L., Ramig K., J. Org. Chem., 1995, 60, 1319.
13. Rozov L., Ramig K., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 4501.
14. Ramig K., Brockunier L., Rafalko P., Rozov L., Angew. Chem., Int., Ed., 1995, 34, 222.
15. Nicholson W., Barreteau F., Leitch J., Payne R., Priestley I., Godineau E., Battilocchio C., Browne D., Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 21868.
16. Ning X., Lou S., Mao Y., Xu Z., Xu D., Org. Lett. 2018, 20, 2445.

Статья рекомендована к публикации  к.х.н. О. В. Брызгаловой

Fluorine Notes, 2022, 145, 5-6