Поступило в редакцию: Декабрь 2019

УДК 547.539.15; 547.539.14; 547.539.131

Fluorine Notes, 2019, 127, 7-8

ХЛОРМЕТИЛИРОВАНИЕ ПОЛИФТОРАРОМАТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

М.Б. Сапоровская¹, В.Э. Бойко ^1,2, В.Л. Дон^1,2*, С.М. Игумнов^1,2

¹Институт элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова Российской академии наук, 119991, ГСП-1, Москва, В-334, ул. Вавилова, д. 28 

²ЗАО НПО “Пим-Инвест”, 119991, Москва, ул. Вавилова, д.28

e-mail: veronika.don@gmail.com

Аннотация: Описано хлорметилирование ряда полифторароматических соединений, в том числе 2,3,5,6-тетрафторбензола с получением продуктов как моно- так и бис-хлорметилирования в зависимости от условий реакции, пентафторбензола, 2,4,6-трифтор(трифторметил)бензола, и других, а также хлорметилирование дифторбензола с получением моно- и бис-хлорметилдифторбензола. Описаны дальнейшие превращения полученных хлорметильных производных для получения фторароматических соединений различных классов.

Ключевые слова: хлорметилирование, бис(хлорметиловый) эфир, полифторароматические соединения, хлорметильные производные полифторароматических соединений, пентафторбензилхлорид, тетрафторбензилхлорид, 3,5-бис(хлорметил)-2,4,6-трифторбензотрифторид.

Хлорметилирование ароматических соединений – синтетически важная реакция, открывающая пути синтеза целого ряда ароматических производных – метильных, оксиметильных, формильных и др.

С тех пор как в 1898 году Грассу и Мозели удалось заместить атом водорода в бензоле на хлорметильную группу взаимодействием бензола с параформом в хлористом водороде в присутствии хлористого цинка, эта реакция активно изучалась, хлорметилированию ароматических соединений посвящен ряд обзоров [1,2].

Поскольку хлорметилирование носит электрофильный характер, ароматические углеводороды, содержащие электронодонорные заместители, реагируют в более мягких условиях, как правило в водной среде под действием формальдегида в какой-либо форме, HCl и хлорида алюминия или цинка [1]. Для хлорметилирования дезактивированных ароматических соединений преимущественно используют предварительно приготовленный хлорметиловый или бис(хлорметиловый) эфиры [3], либо готовят хлорметилирующую смесь из параформа, хлорсульфоновой и концентрированной серной кислот [4].

Присутствие галогенов в ароматическом кольце затрудняет введение хлорметильной группы, полигалогенированные ароматические соединения легче вовлечь в эту реакцию, если они содержат наряду с галогенами электронодонорные алкильные, либо оксигруппы [5,6].  

Широкое развитие получило хлорметилирование полимеров, в особенности полистиролов и ароматических полиэфиров, полученные продукты используют в частности для приготовления мембран для топливных элементов [7-9].

Что касается фторированных ароматических соединений, кроме хлорметилирования монофторбензола, описано хлорметилирование дифторбензола хлорметиловым эфиром в смеси уксусного ангидрида с серной кислотой с выходом 42-45% [10], хлорметилирование 1,3,5-трифторбензола параформом в смеси уксусной и серной кислот с хлористым цинком и газообразным HCl [11], а также хлорметилирование 2,3,5,6-тетрафтортолуола с выходом 85% [3]. В патенте [4] говорится о хлорметилирования 1,2,5,6-тетрафторбензола с использованием смеси серной и хлорсульфоновой кислот, хлористого цинка и параформа, однако выходы продуктов хлорметилирования не приводятся. В патенте [13] описано хлорметилирование 3,4,5-трифторбромбензола с получением монометилированного продукта с выходом 80%.

Мы провели хлорметилирование некоторых фторсодержащих бензолов.

Попытка хлорметилировать 2,3,5,6-тетрафторбензол, пропуская хлористый водород при нагревании в его смесь с параформом в присутствии хлористого цинка, не привела к образованию продукта.

Используя неочищенный бис(хлорметиловый) эфир в хлорсульфоновой кислоте, мы получили продукты как моно-, так и бис-хлорметилирования 2,3,5,6-тетрафторбензола. Чтобы получить продукт моно-хлорметилирования тетрафторбензола, реакцию проводили при более низкой температуре (40°C), однако хлорметилтетрафторбензол удалось получить с только с выходом 27% или 46% при конверсии около 60%, при более высокой температуре (70-100°C) выделили преимущественно продукт бис-хлорметилирования с выходом до 85%.

В этих же условиях (70-100°C), хлорметилпентафторбензол получен из пентафторбензола с выходом 67%.

3,5-Бис(хлорметил)-2,4,6-трифторбензотрифторид был получен из 2,4,6-трифтор(трифторметил)бензола с выходом 77%. Хлорметилирование 2,3,5,6-тетрафторбензотрифторида в аналогичных условиях привело лишь к следам желаемого продукта (около 7%), атом водорода в мета-положении к трифторметильной группе в 2,4,5,6-тетрафторбензотрифториде удалось заместить на хлорметильную группу с выходом 29%, в то время как в аналогичных условиях 2,3,5,6-тетрафтортолуол давал продукт хлорметилирования с выходом 85%, как и было описано ранее Штейнгарцем [3].

Попытка хлорметилировать дифторбензол в таких же жестких условиях не позволила выделить хлорметильное производное – получили преимущественно полимерные продукты. При взаимодействии дифторбензола с бис(хлорметиловым) эфиром без растворителя при охлаждении в серной кислоте получен преимущественно бис-хлорметилированный продукт–1,2-бис(хлорметил)-4,5-дифторбензол . Моно-продукт – (хлорметил-3,4-дифторбензол) был получен при проведении реакции в хлороформе при температуре не выше комнатной с выходом 58% с учетом 75 % конверсии.

<

Полученные хлорметильные производные были использованы далее в синтезе, их гидролизом карбонатом калия в воде, либо ацетолизом с последующим гидролизом получены соответствующие спирты, хлорированием хлорметильной группы получены бензальхлориды и трихлорметилбензолы, и далее соответствующие альдегиды и кислоты, а взаимодействием с водным раствором бромида натрия в присутствии триэтил(бензил)аммоний хлорида (TEBAC) – бензилбромиды [14a-c].

(1-6) (a) R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=F, (b) R₁=R₂= R₄=R₅=F, R₃=H, (c) R₁=R₂= R₄=R₅=F, R₃=CH₃,

p style="text-align: center;">(d) R₁=R₂= R₄=R₅=F, R₃=CF₃, (e) R₁=R₃= R₄= R₅=F, R₂=CF₃,

i). Zn, CH₃COOH. 2b - выход 75%, Т.кип.125-126°С, 2c–выход 88%, 2d– выход 80%.

При восстановлении 1,4-Бис(хлорметил)тетрафторбензола получают 1,4-бис(метил)тетрафторбензол т.пл.34-35°С, т.к.145-147°С получают с выходом 60%.

ii). K₂CO₃, H₂O 3c–выход 77%, т.пл. 60-62°С, 3d –выход 78%, т.кип.168-169°С, т.пл.45-48°С.

iii). Cl₂, UV, 4a - 57% при конв. 66%, т.кип. 78°С /30 мм рт. ст.

iv). FeCl₃*6H₂O, 5a– выход 96% , т.кип. 68-70°С/15 мм рт.ст.

v).NaBr, TEBAC, H₂O, 6a–68%, или 83% при конв. 76%, т.кип.174-175°С.

Экспериментальная часть

ЯМР ¹H, ¹⁹F спектры записаны на спектрометре “Bruker AVANCE-300” при 300 и 282 MHz, соответственно, внешний стандарт CDCl₃. Химические сдвиги сигналов ¹H спектров определены относительно остаточного сигнала растворителя (CHCl₃ δ: 7,26) и даются в м.д. относительно ТМС. Химические сдвиги сигналов в спектрах ¹⁹F приведены в м.д. относительно CFCl₃. Слабопольные сдвиги имеют положительное значение.

Бис(хлорметиловый) эфир [15]

В четырехгорлую колбу объемом 2 л, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и обратным холодильником, соединенным на выходе со склянкой Тищенко с конц. H₂SO₄, помещают 217 г (184 мл) конц. соляной кислоты и 268 г параформа. Колбу охлаждают на бане с ледяной водой и при перемешивании по каплям прибавляют 496 мл хлорсульфоновой кислоты, поддерживая температуру ниже 10°С. Затем реакционной массе дают отогреться до комнатной температуры, перемешивают в течение 4 часов и оставляют на ночь. Верхний слой, 460 г бис(хлорметилового) эфира, отделяют и используют в следующей стадии без дальнейшей очистки.

2,3,4,5,6-Пентафторбензилхлорид (1a)

К 200 г (1,19 моль) пентафторбензола и 76 г (0,66 моль) бис(хлорметилового) эфира при перемешивании и охлаждении до температуры 0-2°С по каплям добавляют 117 г (1,00 моль) хлорсульфоновой кислоты c такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 5°С, после чего смесь постепенно, в течение часа, доводят до комнатной температуры, затем в течение двух часов нагревают до 100°С и перемешивают при этой температуре около 1,5 часов до прекращения выделения НСl. Реакционную массу охлаждают, осторожно выливают на лед. Органический слой отделяют, промывают водой до нейтральной реакции, сушат MgS0₄, перегоняют при пониженном давлении.

Получают 172 г 2,3,4,5,6-пентафторбензилхлорида, чистота 99%, т.кип. 87°С/60 мм рт.ст. Выход 67%.

¹⁹F ЯМР (, м.д.) :-146,1 (м, 2F), -156,8 (м, 1F), -165,3 (м, 2F).

¹H ЯМР (, м.д.): 4,4 (c, 2H).

2,3,5,6-Тетрафторбензилхлорид (1b)

К смеси 567 г (3,78 моль) 1,2,4,5-тетрафторбензола и 491 г (4,27 моль) бис(хлорметилового) эфира, охлажденным смесью льда с солью до температуры 0-5°С при перемешивании по каплям прибавляют 432 мл хлорсульфоновой кислоты c такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 5°С, а выделение НСl не было слишком бурным. Затем температуру реакционной массы доводят до комнатной, перемешивают не менее часа, после чего медленно нагревают до 40°С, перемешивают при этой температуре^* 3 часа и оставляют на ночь. Полученный раствор осторожно выливают на смесь колотого льда и 1,5 л хлористого метилена. Органический слой отделяют, промывают водой до нейтральной реакции, сушат MgSО₄. Растворитель отгоняют, затем отбирают фракцию 240 г с т.кип. 90-100°С, содержащую преимущественно исходный продукт. Остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 56-65°С/10 мм рт.ст.

После повторной перегонки получают 200 г 2,3,5,6-тетрафторбензилхлорида, чистота 97%, т.кип. 60°С/10 мм рт.ст. Выход 27% без учета конверсии или 46% при конверсии около 60%.

¹⁹F ЯМР (, м.д.): -140,4 (м, 2F), -145,4 (м, 2F).

¹H ЯМР (, м.д.): 4,3 (c, 2H), 6,7 (м, 1H).

*При более высокой температуре увеличивается выход 1,4-бис-(хлорметил)тетрафторбензола.

1,4-Бис(хлорметил)тетрафторбензол (1c)

Аналогично описанному для 2,3,4,5,6-пентафторбензилхлорида из 249 г (1,66 моль) 1,2,4,5-тетрафторбензола, 380 г (3,30 моль) бис(хлорметилового) эфира и 250 мл хлорсульфоновой кислоты получают 252 г 1,4-бис(хлорметил)тетрафторбензола, чистота 98%+, т.кип. 105-110°С/15 мм рт.ст. (т.пл. 77-78С). Выход 67%.*

¹⁹F ЯМР (, м.д.): -140,2 (м, 4F),

¹H ЯМР , м.д.: 4,3 (c, 2H).

*Если повторно хлорметилировать легкую фракцию перегонки продукта, представляющую собой смесь хлорметилтетрафторбензола с исходным тетрафторбензолом, выход удается повысить до 84%.

3,5-Бис(хлорметил)-2,4,6-трифторбензотрифторид (1g)

Аналогично описанному для 2,3,4,5,6-пентафторбензилхлорида из 22 г (0,11 моль) 2,4,6-трифторбензотрифторида, 30 г (0,26 моль) бис(хлорметилового) эфира и 18 мл хлорсульфоновой кислоты получают 24 г 3,5-бис(хлорметил)-2,4,6-трифторбензотрифторида чистотой 98%, т кип. 130°С/45 мм рт.ст. Выход 77%.

¹⁹F ЯМР (, м.д.): -58,0 (м, 3F), -110,5 (м, 1F), -112,6 (м, 2F).

¹H ЯМР (, м.д.): 4,4 (c, 2H).

2,4,5,6-Тетрафтор-3-(трифторметил)бензилхлорид (1f)

Аналогично описанному для 2,3,4,5,6-пентафторбензилхлорида (1b) из 2,4,5,6-тетрафторбензотрифторида (280 г, 1,28 моль), бис(хлорметилового) эфира (225 г, 1,96 моль) и хлорсульфоновой кислоты (395 г, 3,39 моль) получают 100 г (0,375 моль) 2,4,5,6-тетрафтор-3-(трифторметил)бензилхлорида, т. кип. 95°С /10 мм рт.ст. Выход 29%.

¹⁹F ЯМР (, м.д.): -59,2 (м, 3F), -121,2(м, 1F), -131,4 (м, 1F), -134,4 (м, 1F), -165,1(м, 1F).

¹H ЯМР (, м.д.): 4,2 (c, 2H).

2,3,5,6-Тетрафтор-4-(трифторметил)бензилхлорид (1e)

Получен аналогично 2,4,5,6-тетрафтор-3-(трифторметил)бензилхлориду с выходом около 7%. Т. кип. 96-98°С /20 мм рт.ст.

¹⁹F ЯМР (, м.д. от CFCl₃): -143,3 (м,4F), -58,0 (м, 3F).

¹H ЯМР (, м.д.): 4,1 (c, 2H).

3,4-Дифторбензилхлорид

К 540 мл хлороформа, 270 г (2,37 моль) 1,2-дифторбензола при перемешивании добавляют 580 мл конц. H₂SO₄. Раствор охлаждают до температуры 5°С и при интенсивном перемешивании в течение 1,5 часов по каплям прибавляют 273 г (2,37 моль) свежеприготовленного бис(хлорметилового) эфира, поддерживая температуру в интервале 3-7°С. После прибавления эфира реакционную массу перемешивают в течение 1 часа при той же температуре. Затем температуру реакционной массы доводят до комнатной, и смесь выливают на колотый лед. Органический слой отделяют, промывают водой до нейтральной реакции, сушат CaCl₂ и отгоняют основную часть хлороформа. Остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 80°С/15 мм рт.ст. Низкокипящие соединения собирают в ловушку, охлаждаемую смесью сухого льда с ацетоном. Содержимое ловушки ректифицируют, получают 70 г исходного 1,2-дифторбензола. После ректификации основной фракции получают 168 г 3,4-дифторбензилхлорида, чистота 97%, т.кип. 80°С/15 мм рт.ст. Выход 59% (с учетом 74%-ной конверсии).

¹⁹F ЯМР (, м.д. от CFCl₃): -136,3 (м, 1F), -135,2 (м, 1F).

¹H ЯМР (, м.д.): 4,3 (c, 2H), 6,8-7,2 (м, 3H).

1,2-бис(хлорметил)-4,5-дифторбензол

1,2-бис(хлорметил)-4,5-дифторбензол получен без растворителя добавлением бис(хлорметилового) эфира к дифторбензолу в серной кислоте при охлаждении.

¹⁹F ЯМР (, м.д. от CFCl₃): -136,2 (м, 2F)

¹H ЯМР (, м.д.): 4,22 (c, 4H), 6,75 (т, 2H).

Благодарности

Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации с использованием научного оборудования Центра исследования строения молекул ИНЭОС РАН.

Список литературы

1. Л.И. Беленький, Ю.Б. Волькенштейн, И.Б. Карманова, Успехи химии, 1977, 46, 1698‑1719.
2. C. Fuson, C.H. McKeever, "Chloromethylation of Aromatic Compounds", Organic Reactions, American Cancer Society, 2011,  63–90.
3. Штарк А.А., Штейнгарц В.Д., Изв. СО АН СССР. Сер.хим, 1976, 4, 123-127.
4. CN101973850, 2011.
5. DE1221234, 1966.
6. DE1226116, 1966.
7. GB1065041, 1967.
8. M. Camps, M. Chatzopoulos, J.-M. Camps and J.-P. Montheard, J. Macromol. Sci. Part C: Polym. Rev. 1987, 27, 505.
9. H. Zhang and Z. Zhou, J. Appl. Polym. Sci. 2008, 110, 1756.
10. C. Yan, S. Zhang, D. Yang and X. Jian, J. Appl. Polym. Sci. 2008, 107, 1809.
11. CN108530301, 2018.
12. R. Baltzly , L. W. Sheehan, A. Stone, J. Org. Chem. 1961, 26(7), 2353-2355.
13. CN109761743, 2019.
14. a) «Синтезы фторорганических соединений», под ред. Игумнов С.М., Игумнова Э.В., Москва, 2011, том 2.
    б) «Синтезы фторорганических соединений», под ред. Игумнов С.М., Игумнова Э.В., Москва, 2015, том 3.
    в) «Синтезы фторорганических соединений», под ред. Игумнов С.М., Игумнова Э.В., Москва, 2018, том 4.
15. «Синтезы органических препаратов», 1958, 8, 73.

Статья рекомендована к публикации членом редколлегии к.х.н. В.В. Корниловым

Fluorine Notes, 2019, 127, 7-8