Поступило в редакцию: Ноябрь 2018
УДК 10.17677/fn20714807.2019.01.01
Fluorine Notes, 2019, 122, 1-2
Стереоконтролируемый синтез N-гетероциклических фторсодержащих производных β-аминокислот
Lamiaa Ouchakour,1,3 Melinda Nonn,1,2,3 Loránd Kiss1,3*
1Институт Фармацевтической Химии, Сегедский Университет, H-6720 Сегед, ул. Эотвос, д. 6, Венгрия
2MTA-SZTE Научно-Исследовательская группа стереохимии, Венгерская Академия Наук, H-6720 Сегед, ул. Эотвос, д. 6, Венгрия
3Сегедский Университет, Междисциплинарный Центр, Институт Фармацевтической Химии
E-mail: kiss.lorand@pharm.u-szeged.hu; kiss.lorand00@gmail.com;
Web: http://www2.pharm.u-szeged.hu/gyki
Графическая аннотация
Аннотация:Описан стереоконтролируемый метод получения различных фторсодержащих пиперидин- и азепан-β-амино эфиров. Синтез начинается с легкодоступных ненасыщенных циклоалкен-β-аминокислот и основан на окислительном разрыве олефиновой связи кольца с последующим замыканием промежуточного диформила в цикл двойным восстановительным аминированием в присутствии ряда фторсодержащих аминов.
Ключевые слова: фтор, стереоконтроль, восстановительное аминирование, расширение цикла, азагетероцикл, аминокислота.
Введение
Циклические β-аминокислоты считаются новыми соединениями для синтетической и фармацевтической химии. В последние двадцать лет интерес к данным соединениям возрос ввиду важности некоторых противогрибковых, антибактериальных или болеутоляющих малых молекул, примером тому могут быть (1R,2S)-2-аминоциклопентанкарбоновая кислота (циспентацин, 1), (1R,2S)-2-амино-4-метиленциклопентанкарбоновая кислота (икофунгипен, 2), BAY Y9379 (3), (2R,3S)-3-аминоокситан-2-карбоновая кислота (оксетин, 4) или тилидин (5) (Рис. 1, 1-5). Данные вещества имеют большое значение, поскольку являются ключевыми элементами различных биологически активных продуктов с антиопухолевой, антибактериальной, противовирусной и кардиозащитной активностью. Являясь структурными элементами c ограниченной конформационной подвижностью, данные малые молекулы имеют заметное значение для синтеза пептидов и, соответственно, при разработке биомолекул и лекарств [1].
Рис 1. Некоторые циклические β-аминокислоты, актуальные для фармацевтики.
Азагетероциклические β-аминокислоты являются представителями важного класса соединений как для медицинской, так и для органической химии. Некоторые производные пиперидин- и пирролидин-β-аминокислот проявляют антивирусную и антибактериальную активность (Рис. 2, 6-8) [1].
Рис. 2. Некоторые азагетероциклические β-аминокислоты, значимые для биологии.
За последнее десятилетие фторорганические соединения привлекают все большее внимание в области фармацевтики и агрохимии [2]. Среди постоянно увеличивающегося числа фторсодержащих биомолекул или структурных элементов множество фторированных ациклических α-, β- или γ-аминокислот проявляют противоопухолевые или антибиотические свойства [3].
Рис. 3. Некоторые соединения со фтораминовым или трифтораминовым фрагментом.
Молекулы, содержащие β-фтор- или β-трифтораминовые группы, представляют интерес для фармацевтической химии и агрохимии [2,4]. Соответственно, фторсодержащие пяти- и шестичленные азагетероциклы, являющиеся компонентами таких препаратов как MK-0657, MK-0731 или нецепревир, имеют большое значение в медицинской химии [5]. Однако, фторсодержащие семичленные азагетероциклы встречаются в литературе гораздо реже. Несмотря на это, они могут приобрести актуальность в будущем, что связано с важной ролью некоторых функционализированных аналогов в исследованиях лекарственных средств [6].
Фторсодержащие производные тетрагидроизохинолина и другие виды N-фторалкилированных молекулярных каркасов обладают важными биологическими свойствами [7]. β-Фторамин- или β-трифтораминовые фрагменты также присутствуют во фторсодержащих производных аминокислот (Рис. 3, 9-13) [8].
Фторсодержащие насыщенные N-гетероциклы имеют особое значение, поскольку введение одного или более атомов фтора в азагетероцикл может повысить липофильность и метаболическую стабильность. Кроме того, замещение фтором может снизить основность и, соответственно, обеспечить лучшую биодоступность для определенной молекулы. Также перфторуглероды характеризуются биологической инертностью, однако проявляют интенсивное гидрофобное и липофильное действие.
Результаты и обсуждения
Так как насыщенные азагетероциклы обладают высокой биологической важностью, наша нынешняя задача заключалась в том, чтобы объединить β-аминокислоту и фторорганические молекулярные фрагменты с целью синтеза новых молекулярных структур. Данное исследование связано с нашей предыдущей работой [9a], основанной на стереоконтролируемом синтезе производных фторсодержащих пиперидин- или азепан-β-аминокислот. Метод синтеза заключался в использовании некоторых коммерчески доступных фторированных или полифторированных первичных аминов и был основан на окислительном разрыве двойной связи ненасыщенных циклических β-аминоэфиров (через вицинальный диол). За этим следовало замыкание кольца с помощью двойного восстановительного аминирования промежуточных диформильных соединений, дающее продукты расширения цикла [9].
Циклопентен цис-β-аминокислота (±)-14 была сначала преобразована этерефикацией согласно описанной ранее методике [10], с последующей N-защитой и цис-дигидрооксилированием с OsO4/NMO до соответствующего дигидрооксилированного цис-амино эфира (±)-15. Этот диол был подвергнут окислительному раскрытию кольца с помощью NaIO4 в THF/H2O, что привело к получению соответсвующего ациклического диформиламиноэфира (±)-16. Данный относительно не стабильный диальдегид впоследствии использовался на следующей стадии без выделения. Таким образом, соединение (±)-16 подвергали подвергали двойному восстановительному аминированию с различными коммерчески доступными фторированными первичными аминами, такими как 2,2,3,3,4,4,5,5,5-нонафторпентан-1-амин, 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-тридекафторгептан-1-амин и 1,1,1-трифторпропан-2-амин. Реакцию была индуцирована NaBH3CN в присутствии CH2Cl2. Замыкание кольца включает восстановительное аминирование и дает соответствующие фторированные или перфторированные цис-β-аминоэфиры с пиперидиновой кольцевой системой ((±)-17a-c) Схема 1).
Схема 1. Синтез фторированых пиперидин-цис-β-аминоэфиров.
Таблица 1. Синтез пиперидин-цис-β-амино эфиров 17a-c.
|
Аминоэфир |
Фторсодержащий амин |
Продукт |
Выход (две стадии) |
 |
 |
 |
13%, (±)-17a |
 |
 |
 |
14%, (±)-17b |
 |
 |
 |
21%, (±)-17c |
Поскольку конфигурация стереоцентров на С-1 и С-2 аминоэфиров (±) -14 и (±) -15 не была затронута во время процедуры замыкания кольца, целостность конфигурации хиральных центров в (±) -17a-c был сохранена, то есть конфигурация была предопределена структурой исходных веществ.
Таким образом, цис-аминоэфир обеспечил образование соответствующего производного пиперидина с карбоксилатными и карбаматными функциями в C-3 и C-4 положении (Схема 1, Таблица 1). Примечательно, что реакция циклизации, проведенная с 1,1,1-трифторпропан-2-амином в качестве источника амина, содержащего хиральный центр, привела к выходу только единичного приперидинового соединения ((±)-17b).
Далее, аналогичным способом, цис изомер (±)-15 был превращен в циклопентен транс-β-аминокислоту (±)-18 [9a,10]. То есть, соединение (±)-15 со сложноэфирной и карбаматной группами в транс положении друг к другу подвергали окислительному раскрытию кольца с помощью NaIO4.
Схема 2. Синтез фторированных пиперидин транс-β-амино эфиров.
Таблица 2. Синтез пиперидин транс-β-амино эфиров 20a-b.
|
Аминоэфир |
Фторсодержащий амин |
Продукт |
Выход (две стадии) |
 |
 |
 |
15%, (±)-20a |
 |
 |
 |
26%, (±)-20b |
В результате обработки полученного нестабильного промежуточного диальдегида (±)-19 фторированными аминами и NaBH3CN в CH2Cl2 без выделения были получены фторированные пиперидин транс-аминоэфиры (±)-20a,b (Схема 2, Таблица 2). Было подтверждено, что указанные вещества, в отличие от аналогичных им цис веществ (±)-20a, не стабильны. Отметим, что в отличие от его цис-аналога соединение (±)-20a оказалось нестабильным. И снова реакция протекала со стереоконтролем с сохранением конфигурации хиральных центров С-1 и С-2 (±)-18, соответствующих С-3 и С-4 в продуктах (±)-20a, b ( Схема 2, Таблица 2).
Метод синтеза, описанный выше, далее был расширен для эффективного доступа к фторированным азепан-β-аминокарбоксильных эфирам. Например, цис-β-аминоциклогекс-4-енкарбоксилаты (±)-21, подвергающиеся этерификации, N-бензоилированию и цис-дегидроксилированию с NMO/OsO4 [9a,11] приводят к соответствующим вицинальным производным цис-диола (±)-22. Далее, данный дегидроксилированный эфир был изменен путем окислительного разрыва кольца и расширения цикла. Последующая стадия включала в себя восстановительное аминирование с коммерчески доступными фторированными, либо перфторированными первичными аминами (см. Таблица 3) в присутствии NaBH3CN. Процесс протекает через стереоконтроль, позволяя получить соответствующие цис-азепанаминоэфиры (±)-24a-e (Схема 3).
Таким образом, применяя окислительное раскрытие кольца/замыкание кольца с восстановительным аминированием, можно получить моно-, ди- или трифторированные, также как и перфторированные семичленные N-гетероциклические цис-аминоэфиры.
Схема 3. Синтез фторированных азепан β-аминоэфиров.
Заключение
Был разработан простой стереоконтролируемый метод синтеза для получения фторсодержащих 6- и 7-членных N-гетероциклических β-аминоэфиров на основе окислительного разрыва двойной связи циклопентен- и циклогексен-β-аминокислот, споследующим замыканием кольца двойным восстановительным аминированием промежуточного диформила в присутствии коммерчески доступных первичных фтораминов. Поскольку стереоцентры исходных карбоциклических β-аминоэфиров не затрагиваются во время процесса, они предопределяют конфигурацию хиральных центров в азагетероциклических продуктах.
Таблица 3. Синтез азепан-β-амино эфиров 24a-e.
|
Аминоэфир |
Фторсодержащий амин |
Продукт |
Выход (две стадии) |
 |
 |
 |
15%, (±)-24a |
 |
 |
 |
12%, (±)-24b |
 |
 |
 |
27%, (±)-24c |
 |
 |
 |
38%, (±)-24d |
 |
 |
 |
27%, (±)-24e |
Экспериментальная часть
Общий метод для синтеза фторсодержащих N-гетероциклических β-аминоэфиров путем окислительного расщепления с последующим восстановительным аминированием
К перемешиваемому раствору β-аминоэфира (2 моль) добавляли NaIO4 (1.5 эквив.) в THF/H2O (25 мл/2 мл). Затем перемешивали в течение 1 ч при температуре 20 °C в атмосфере аргона, добавляли H2O (40 мл). Затем смесь экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл) и сушили над Na2SO4. Сырой диальдегид без очистки незамедлительно использовали для восстановительного аминирования. Фторированные либо полифторированные амины (1 эквив.) в CH2Cl2 (30 мл) добавляли к раствору и перемешивали смесь при температуре 20 °C в течение 10 минут. Затем добавляли NaBH3CN (1 эквив.) и AcOH (2 капли) и продолжали перемешивание в течение 4 ч при температуре 20 °C. Затем реакционную смесь разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл). Полученный органический слой высушивали (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией с силикагелем (n-гексан/EtOAc).
(3R*,4R*)-Этил 3-(((бензилокси)карбонил)амино)-1-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-нонафторпентил)пиперидин-4-карбоксилат, (±)-17a
Желтое масло; выход: 13% (126 мг); Rf = 0.75 (н-гексан/ацетон 4:1); 1H-NMR (500 МГц, CDCl3): δ = 1.22 (t, J = 7.0 Гц, 3H, CH3), 1.73-1.80 (m, 1H, H-5), 1.93-2.05 (m, 1H, H-5), 2.45-2.55 (m, 2H, H-2, H-6), 2.67-2.72 (m, 1H, H-4), 2.88-2.94 (m, 2H, H-2, H-6), 3.06 (t, J = 16.1 Hz, 2H, NCH2), 4.05-4.15 (m, 2H, CH2CH3) 4.28-4.34 (m, 1H, H-3), 5.07 (s, 2H, OCH2), 5.56 (brs, 1H, N-H), 7.28-7.39 (m, 5H, Ar-H); 13C-NMR (126 МГц, CDCl3): δ = 14.1, 23.8, 43.6, 47.8, 52.9, 56.7 (t, 2JC,F = 22.5 Гц, C(CF2)5), 58.8, 60.9, 66.7, 107.6-120.8 (m, 4 C, (CF2)5CF3), 127.9, 128.0, 128.5, 136.6, 155.6, 172.4; 19F-NMR (471 МГц, CDCl3): δ = -80.9 (t, J = 9.4 Гц), -115.8, -124.1, -126.2. MS: (ESI) m/z = 539.73 (M+1).
(3R*,4S*)-Этил 3-(((бензилокси)карбонил)амино)-1-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-нонафторпентил)пиперидин-4-карбоксилат, (±)-20a
Желтое масло; выход: 15% (210 мг); Rf = 0.41 (н-гексан/EtOAc 4:1); 1H-NMR (400 МГц, CDCl3): δ = 1.23 (t, J = 7.0 Гц, 3H, CH3), 1.70-2.04 (m, 2H, H-5), 2.41-3.17 (m, 6H, H-2, H-6, NCH2), 4.07-4.21 (m, 3H, CH2CH3, H-4), 5.10 (s, 2H, OCH2), 5.21-5.34 (m, 1H, H-3), 7.28-7.47 (m, 6H, Ar-H, N-H); 19F-NMR (376 МГц, CDCl3): δ = -80.9 (t, J = 7.5 Hz), -115.8, -124.1, -126.1.
(3R*,4R*)-Этил 3-(((бензилокси)карбонил)амино)-1-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат, (±)-17b
Желтое масло; выход: 14% (111 мг); Rf = 0.24 (н-гексан/EtOAc 4:1); 1H-NMR (400 МГц, CDCl3): δ = 1.08-1.19 (m, 6H, CH3), 1.53-1.62 (m, 1H, H-5), 1.82-1.98 (m, 1H, H-5), 2.53-2.95 (m, 4H, H-2, H-6), 3.35-3.51 (m, 1H, H-4), 3.88-4.03 (m, 2H, CH2CH3), 4.03-4.27 (m, 2H, H-3, NCH), 4.95-5.08 (m, 2H, OCH2), 6.79 (brs, 1H, N-H), 7.29-7.41 (m, 5H, Ar-H), 13C-NMR (100 МГц, CDCl3): δ = 14.7, 14.8, 24.2, 44.2, 48.6, 49.7, 52.9, 59.5, 60.0 (q, 2JC,F = 23.3 Hz, CCF3), 60.6, 66.0, 117.7, 128.4, 128.6, 129.1, 138.2, 151.9, 172.8; 19F-NMR (376 МГц, CDCl3): δ = -70.1 (t, J = 11.3 Hz); MS: (ESI) m/z = 403.41 (M+1).
(3R*,4S*)-Этил 3-(((бензилокси)карбонил)амино)-1-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат, (±)-20b
Бесцветное масло; выход: 26% (300 мг); Rf = 0.48 (н-гексан/EtOAc 1:4); 1H-NMR (500 МГц, CDCl3): δ = 1.17-1.27 (m, 6H, CH3), 1.83-1.96 (m, 2H, H-5), 2.35-2.88 (m, 4H, H-2, H-6), 2.99-3.02 (m, 2H, H-4, NCH), 3.97-4.08 (m, 1H, H-3), 4.10-4.20 (m, 2H, CH2CH3), 5.09 (m, 2H, OCH2), 5.16 (brs, 1H, N-H), 7.28-7.40 (m, 5H, Ar-H); 13C-NMR (126 МГц, CDCl3): δ = 10.5, 14.2, 26.2, 45.3, 46.3, 48.9, 52.2, 60.5 (q, 2JC,F = 26.9 Гц, CCF3), 60.8, 66.8, 125.7 (q, 1JC,F =288.5 Hz, CF3) , 128.2, 128.5, 136.4, 155.4, 172.7; 19F-NMR (471 МГц, CDCl3): δ = -71.4.
(3R*,4R*)-Этил 3-(((бензилокси)карбонил)амино)-1-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-тридекафторгептил)пиперидин-4-карбоксилат, (±)-17c
Желтое масло; выход: 21% (125 мг); Rf = 0.58 (н-гексан/EtOAc 2:1); 1H-NMR (500 МГц, CDCl3): δ = 1.22 (t, J = 7.0 Гц, 3H, CH3), 1.74-1.83 (m, 1H, H-5), 1.93-2.04 (m, 1H, H-5), 2.45-2.56 (m, 2H, H-2, H-6), 2.67-2.74 (m, 1H, H-4), 2.88-2.97 (m, 2H, H-2, H-6), 3.07 (t, J = 15.5 Hz, 2H, N-CH2), 4.06-4.14 (m, 2H, CH2CH3) 4.29-4.37 (m, 1H, H-3), 5.07 (s, 2H, OCH2), 5.57 (brs, 1H, N-H), 7.27-7.39 (m, 5H, Ar-H); 13C-NMR (126 МГц, CDCl3): δ = 14.1, 23.8, 43.6, 47.8, 52.9, 56.7 (t, 2JC,F = 22.0 Гц, C(CF2)5), 58.0, 60.9, 66.7, 108.1-119.5 (m, 6 C, (CF2)5CF3), 127.9, 128.1, 128.5, 136.5, 155.7, 172.4; 19F-NMR (471 МГц, CDCl3): δ = -80.8 (t, J = 9.4 Гц), -115.4, -122.0, -122.8, -123.0, -126.1; MS: (ESI) m/z = 639.27 (M+1).
Этил (4S*, 5S*)-5-бензамидо-1-(2,2-дифторэтил)азепан-4-карбоксилат, (±)-24a
Бесцветное масло; выход: 15% (90 мг); Rf =0.48 (н-гексан/EtOAc 2:1); 1H-NMR (500 МГц, CDCl3): δ = 1.24-1.28 (m, 5H, CH3, H-6), 1.82-1.94 (m, 2H, H-3), 2.08-2.29 (m, 2H, H-2), 2.73-2.83 (m, 3H, H-7, H-4), 2.84-2.94 (m, 3H, CH2CHF2, H-5), 4.12-4.23 (m, 2H, CH2), 4.65-4.76 (brs. 1H, NH), 5.60-6.25 (tt, 1H, CHF2, 1J = 56.17 Hz, 2J = 54.76 Гц) 7.39-7.84 (m, 5H, Ar-H); 13C-NMR (126 МГц, CDCl3): δ = 14.1, 27.9, 29.7, 31.9, 47.1, 48.2 (t, 2JC,F = 25.3 Гц, CCHF2), 50.0, 52.3, 52.8, 60.4, 60.6, 60.7, 60.8, 115.4 (t, 1JC,F = 241.2 Hz, CHF2), 126.9, 127.2, 128.5, 128.6, 131.4, 134.5, 166.4, 173.4; 19F-NMR (471 МГц, CDCl3): δ = -123.9 Гц; MS: (ESI) m/z = 355.88 (M+1).
Этил (4S*,5S*)-5-бензамидо-1-(2-фторэтил)азепан-4-карбоксилат, (±)-24b
Бесцветное масло; выход: 12% (80 мг); Rf =0.5 (н-гексан/EtOAc 2:1); 1H-NMR (500 МГц, CDCl3): δ = 1.23-1.25 (m, 3H, CH3), 1.26-1.28 (m, 2H, H-3), 1.84-1.93 (m, 2H, H-6), 2.13-2.27 (m, 2H, H-2), 2.65-2.75 (m, 2H, H-7), 2.79-2.93 (m, 3H, H-4, CH2-CH2F), 4.08-4.19 (m, 2H, CH2CH3), 4.41-4.57 (dt, 2H, CH2F, 1J = 48.49 Гц, 2J = 27.01 Hz), 4.78-4.86 (m, 1H, H-5), 7.38-7.50 (m, 3H, Ar-H), 7.63-7.70 (brs. 1H, NH), 7.74-7.82 (m, 5H, Ar-H); 13C-NMR (126 МГц, CDCl3): δ = 14.1, 28.1, 29.7, 31.5, 47.9, 49.6, 51.7, 51.9, 58.5 (d, 2JC,F = 19.3 Гц, CCH2F), 60.7, 81.9 (d 1JC,F = 168.9 Гц, CH2F), 126.9, 127.6, 128.4, 128.7, 131.3, 134.6, 166.3, 173.4; 19F-NMR (471 МГц, CDCl3): δ = -216.3 Гц; MS: (ESI) m/z = 337.57 (M+1).
Этил (4R*, 5S*)-5-бензамидо-1-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)азепан-4-карбоксилат, (±)-24c
Бесцветное масло, выход: 27% (100мг); Rf = 0.51 (н-гексан/EtOAc, 6:1); 1H-NMR (500 МГц, CDCl3): δ = 1.17-1.22 (d, 3H, CH3), 1.28 (t, J = 7.08 Гц, 3H, CH3), 1.81-1.90 (m, 2H, H-6, H-3), 1.98-2.09 (m, 1H, H-6), 2.26-2.37 (m, 1H, H-3), 2.65-2.91 (m, 4H, H-2, H-7), 2.91-3.00 (m, 1H, H-4), 3.12-3.25 (m, 1H, H-5), 4.11-4.24 (m, 2H, CH2), 4.46-4.58 (m, 1H, NCH), 7.38-7.45 (t, 3H, Ar-H); 7.46-7.51 (brs. 1H, NH), 7.70-7.81 (d, 2H, Ar-H); 13C-NMR (126 МГц, CDCl3): δ = 10.0, 14.1, 27.9, 32.7, 45.9, 47.2, 48.5, 50.9, 60.5, 60.8 (q, 2JC,F = 27.0 Hz, CCF3), 126.9, 127.8 (1JC,F = 285 Гц, CF3),, 128.5, 131.3, 134.6, 166.2, 173.2; 19F-NMR (471 МГц, CDCl3): δ = -72.7 Гц; MS: (ESI) m/z = 387.62 (M+1).
(4R*, 5S*)-Этил 5-бензамидо-1-(3,3,3-трифторпропил)азепан-4-карбоксилат, (±)-24d
Бесцветное масло, выход: 38% (240мг); Rf = 0.35 (н-гексан/EtOAc, 6:1); 1H-NMR (500МГц, CDCl3): δ = 1.26 (t, J = 7.0 Гц, 3H, CH3), 1.82-1.93 (m, 2H, H-6, H-3), 2.03-2.16 (m, 1H, H-6), 2.17-2.30 (m, 3H, H-3, CH2CF3), 2.51-2.61 (m, 2H, H-2), 2.66-2.79 (m, 4H, H-7, NCH2), 2.79-2.88 (m, 1H, H-4), 4.09-4.22 (m, 2H, OCH2), 4.62-4.74 (m, 1H, H-5), 7.40-7.43 (brs. 1H, NH), 7.43-7.77 (m, 5H, Ar-H); 13C-NMR (126 МГц, CDCl3): δ = 14.1, 27.7, 31.9, 32. (q, 2JC,F = 26.8 Hz, CCF3), 47.1, 50.1, 51.0, 51.3 (d, 3JC,F = 2.7 Hz, CCCF3), 51.6, 60.6, 126.4 (q, 1JC,F =277.0 Hz, CF3), 126.9, 128.5, 131.4, 134.6, 166.4, 173.4; 19F-NMR (471 МГц, CDCl3): δ = -64.9 Гц; MS: (ESI) m/z = 387.61 (M+1).
(4R*,5S*)-Этил 5-бензамидо-1-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-тридекафторгептил)азепан-4-карбоксилат, (±)-24e
Бесцветное масло; выход: 27% (200 мг); Rf = 0.28 (н-гексан/EtOAc 2:1); 1H-NMR (500 МГц, CDCl3): δ = 1.26 (t, J = 7.16 Гц, 3H, CH3), 1.84-1.93 (m, 2H, H-3, H-6), 2.10-2.34 (m, 2H, H-3, H-6), 2.77-2.87 (m, 2H, H-2), 2.87-2.92 (m, 1H, H-4), 2.92-2.98 (m, 2H, H-7), 3.09-3.29 (m, 2H, CH2CF2), 4.12-4.20 (m, 2H, CH2), 4.61-4.74 (m, 1H, H-5), 7.33-7.44 (m, 3H, Ar-H), 7.45-7.54 (brs. 1H, NH), 7.74-7.81 (m, 2H, Ar-H); 13C-NMR (126 MHz, CDCl3): δ = 14.1, 27.9, 32.0, 46.9, 50.1, 52.7, 53.4, 57.6 (t, 2JC,F = 20.5 Гц, CCHF2), 60.6, 111.0-121.2 (m, 6C, (CF2)5CF3), 126.9, 128.4, 131.3, 134.5, 166.47, 173.1; 19F-NMR (471 МГц, DMSO-d6): δ = -81.1 (t, J = 9.94 Гц), -117.3, -122.0, -122.8, -123.5, -126.1; MS: (ESI) m/z = 624 (M+1).
Благодарности
Мы благодарим за финансовую поддержку Hungarian Research Foundation (NKFIH Nos. K 115731, K 129049 и K 119282) и GINOP-2.3.2-15-2016-00034. Данное исследование выполнено при поддержке EU-funded Hungarian grant EFOP-3.6.1-16-2016-00008. Кроме того, выражаем благодарность Ministry of Human Capacities, Hungary grant 20391-3/2018/FEKUSTRAT.
Литература
- (a) Kiss, L.; Mándity, I. M.;· Fülöp, F. Amino Acids 2017, 49, 1441; (b) Kiss, L.; Fülöp, F. Chem. Rev. 2014, 114, 1116. (c) Grygorenko, O. O. Tetrahedron 2015, 71, 5169. (d) Risseeuw, M.; Overhand, M.; Fleet, G. W. J.; Simone, M. I. Amino Acids 2013, 45, 613.
- (a) Zhou, Y.; Wang, Y.; Gu, Z.; Wang, S.; Zhu, W.; Acena, J. L.; Soloshonok, V. A.; Izawa, K.; Liu, H. Chem. Rev. 2016, 116, 442; (b) Wang, J.; Sánchez-Roselló, M.; Aceña, J. L.; del Pozo, C.; Sorochinsky, A. E.; Fustero, S.; Soloshonok, V. A.; Liu, H. Chem. Rev. 2014, 114, 2432. (c) Fluorine in Pharmaceutical and Medicinal Chemistry: From Biophysical Aspects to Clinical Applications, Imperial College Press, London 2012. Edited by Gouverneur, V. and Müller, K. (d) Purser, S.; Moore, P. R.; Swallow, S.; Gouverneur, V. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 320.
- (a) Ouchakour, L.; Ábrahámi, R. A.; Forró, E.; Haukka, M.; Fülöp, F.; Kiss, L. Eur. J. Org. Chem. 2018, doi: 10.1002/ejoc.201801540; (b) Mikami, K.; Fustero, S.; Sanchez-Rosello, M.; Acena, J. L.; Soloshonok, V. A.; Sorochinsky, A. Synthesis 2011, 304; (c) Vogensen, S. B.; Jørgensen, L.; Madsen, K. K.; Jurik, A.; Borkar, N.; Rosatelli, E.; Nielsen, B.; Ecker, G. F.; Schousboe, A.; Clausen, R. P. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 2480; (d) Acena, J. L.; Sorochinsky, A. Soloshonok, V. A.; Synthesis 2012, 1591, (e) Salwiczek, M.; Nyakatura, E. K.; Gerling, U. I. M.; Ye, S.; Koksch, B. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 2135; (f) Qiu, X. L.; Qing, F. L. Eur. J. Org. Chem. 2011, 3261.
- (a) Hu, X. G.; Hunter, L. Beilstein J. Org. Chem. 2013, 9, 2696; (b) Chen, P.; Liu, G. Eur. J. Org. Chem. 2015, 4295; (c) Jeanmart, S.; Edmunds, A. J. F.; Lamberth, C.; Pouliot, M. Bioorg. Med. Chem. 2016, 24, 317; (d) Kalow, J. A.; Schmitt, D. E.; Doyle, A. G. J. Org. Chem. 2012, 77, 4177.
- (a) Dolfen, J.; Kenis, S.; van Hecke, K.; De Kimpe, N.; D’hooghe, M. Chem. Eur J. 2014, 20, 10650; (b) van Hende, E.; Verniest, G.; Thuring, J. W.; Macdonald, G.; Deroose, F.; De Kimpe, N. Synlett 2009, 1765; (c) Piron, K.; Verniest, G.; van Hende, E.; De Kimpe, N. Arkivoc 2012, v, 6; (d) Orliac, A.; Routier, J.; Charvillon, F. B.; Sauer, W. H. B.; Bombrun, A.; Kulkarni, S. S.; Pardo, D. G.; Cossy, J. Chem. Eur. J. 2014, 20, 3813; (e) Fustero, S.; Sanz-Cervera, J. F.; Aceña, J. L.; Sánchez-Roselló, M. S. Synlett 2009, 525; (f) Verniest, G.; Piron, K.; Van Hende, E.; Thuring, J. W.; Macdonald, G.; Deroose, F.; De Kimpe, N. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 2509; (g) Wu, L.; Chen, P.; Liu, G. Org. Lett. 2016, 18, 960; (h) Yan, N.; Fang, Z.; Liu, Q. Q.; Guo, X. H.; Hu, X. G. Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 3469; (i) Artamonov, O. S.; Slobodyanyuk, E. Y.; Volochnyuk, D. M.; Komarov, I. V.; Tolmachev, A. A.; Mykhailiuk, P. K. Eur. J. Org. Chem. 2014, 3592.
- (a) Beng, T. K.; Wilkerson-Hill, S. M.; Sarpong, R. Org. Lett. 2014, 16, 916; (b) Patel, A. R.; Liu, F. Tetrahedron Lett. 2013, 69, 744.
- (a) Ábrahámi, R. A.; Fustero, S.; Fülöp, F.; Kiss, L. Synlett 2018, 29, 2066; (b) Schmitt, S.; Colloc'h, N.; Perrio, C. Eur. J. Med. Chem. 2015, 90, 742; (c) Toyama, H.; Sato, S.; Shirakawa, H.; Komai, M.; Hashimoto, Y.; Fujii, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 1817; (d) Riss, P. J.; Hummerich, R.; Schloss, P. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 2688.
- (a) Cho, J.; Nishizono, N.; Iwahashi, N.; Saigo, K.; Ishida, Y. Tetrahedron2013, 69, 9252; (b) Gu, X. H.; Zong, R.; Kula, N. S.; Baldessarini, R. J.; Neumeyera, J. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 3049; (c) Yang, X.; Chen, Z.; Cai, Y.; Huang, Y. Y.; Shibata, N. Green Chem. 2014, 16, 4530; (d) Carboni, A.; Dagousset, G.; Magnier, E.; Masson, G. Org. Lett.2014, 16, 1240.
- (a) Ábrahámi, R. A.; Kiss, L.; Barrio, P.; Fülöp, F. Tetrahedron 2016, 72, 7526; (b) Ábrahámi, R. A., Kiss, L.; Fustero, S.; Fülöp, F. Synthesis 2017, 49, 1206; (c) Kiss, L.; Forró, E.; Fülöp, F. Beilstein J. Org. Chem. 2015, 11, 596; (d) Kazi, B.; Kiss, L.; Forró, E.; Fülöp, F. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 82; (e) Kiss, L.; Kazi, B.; Forró, E.; Fülöp, F. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 339.
- (a) Cherepanova, M.; Kiss, L.; Forró, E.; Fülöp, F. Eur. J. Org. Chem. 2014, 403; (b) Benedek, G.; Palkó, M.; Wéber, E.; Martinek, T. A.; Forró, E.; Fülöp, F. Eur. J. Org. Chem. 2008, 3724; (c) Remete, A. M.; Nonn, M.; Fustero, S.; Haukka, M.; Fülöp, F.; Kiss, L. Beilstein J. Org. Chem. 2017, 13, 2364; (d) Nonn, M.; Kiss, L.; Forró, E.; Mucsi, Z.; Fülöp, F. Tetrahedron 2011, 67, 4079.
- (a) Cherepanova, M.; Kiss, L.; Fülöp, F. Tetrahedron 2014, 70, 2515; (b) Kiss, L.; Forró, E.; Martinek, T. A.; Bernáth, G.; De Kimpe, N.; Fülöp, F. Tetrahedron 2008, 64, 5036.
Данные ЯМР спектров представлены в PDF версии статьи.
Статья рекомендована к публикации членом редколлегии Проф. József Rábai
Fluorine Notes, 2019, 122, 1-2
