Поступило в редакцию: Июнь 2018

УДК 541.64:547.322:547.422:547.412.92

Fluorine Notes, 2018, 119, 1-2

Cинтез и свойства CF₂X-замещенных 4-метил-2-гидрокси(хлор)пиримидинов

В. И. Дяченко

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН, РФ
119991, ГСП-1, Москва, В-334, ул. Вавилова, 28
e-mail: vic-d.60@mail.ru

Аннотация: Конденсацией 1,1,1-трифторпентан-2,4-диона (1а) и 1,1-дифторпентан-2,4-диона (1b) с мочевиной (2) при кипячении в CH₃CO₂H синтезированы соответствующие 4-трифторметил- (3a) и 4-дифторметил-6-метилпиримидин-2-олы (3b) с высоким выходом. Реакцией 3a,b c POCl₃ получены соответствующие 2-хлор-4-трифторметил(дифторметил)-6-метилпиримидины (4a,b), востребованные в органическом синтезе.

Ключевые слова: 1,1,1-трифторпентан-2,4-дион, 1,1-дифторпентан-2,4-дион, 4-трифторметил-6-метилпиримидин-2-ол, 4-дифторметил-6-метилпиримидин-2-ол, 2-хлор-4-метил-6-трифторметил-пиримидин, 2-хлор-4-дифторметил-6-метилпиримидин

Наряду с пуриновыми, пиримидиновые основания, входящие в состав ДНК, являются универсальной химической основой для записи, хранения и передачи информации о строении живых организмов [1]. Частично изменяя структуру нуклеотидов без нарушения их комплементарности, ученые смогли влиять на скорость процессов, протекающих в клетках. Наиболее часто используемым для этих целей приемом является «эффект маскировки», связанный с соразмерностью атомов H и F [15]. Подменяя собой природные пиримидиновые нуклеотиды, флоксуридин, 5-фторурацил, тегафур, гемцитабин и капецитабин нашли свое применение в медицинской практике, так как способны встраиваться в структуру ДНК и РНК, замедляя функционирование и деление раковых клеток (Рис.1).

Рис.1. Синтетические фторсодержащие пиримидины: флоксуридин (а), фторурацил (b), тегафур (c), гемцитабин (d) и капецитабин (e).

СF₃-Замещенные пиримидины также играют важную роль в клеточном метаболизме. Производные 4-трифторметил-6-метилпиримидин-2-ола 3а являются антагонистами хемокиновых рецепторов [2]. Винилпиримидоны, полученные на его основе, проявляют антивирусную активность [3], хиральные 2-феноксипропионаты 4-трифторметил-6-метилпиримидина предложены в качестве гербицидов [4], другие его аналоги являются эффективными фунгицидами [5]. Замещенные пиперазины, имеющие в своем составе структуру 4-трифторметил-6-метилпиримидина [6], запатентованы в качестве модуляторов Х-рецепторов печени, а производные 1,2,5-оксадиазепама могут быть использованы для лечения депрессии, деменции и болезни Альцгеймера [7]. В связи с этим разработка методов синтеза СF₂X-замещенных пиримидинов является важной научной и практической задачей.

Целью настоящей работы является поиск эффективных методов получения 4-три(ди)фторметил-6-метилпиримидин-2-олов 3а,b, а также синтез их 2-хлорсодержащих аналогов 4а,b (Схемa 1). Впервые 4-трифторметил-6-метилпиримидин-2-ол 3а был получен в 1941 году при кипячении 1,1,1-триифторпентан-2,4-диона 1а и мочевины 2 в этаноле в присутствии Н₂SO₄ на протяжении 24-48 часов с выходом 87% [8, 9].

Схема 1.

Позже отмечалось, что в этих условиях авторам [2, 3] удалось получить пиримидин 3а лишь с выходом 15 и 20% соответственно. При взаимодействии пентандиона 1а с цианамидом выход пиримидина 3а также не превышал 19% [10]. По литературным данным [11, 13], конденсация мочевины с другими несимметричными 1,3-дикетонами, содержащими один фторированный заместитель, при кипячении 20 часов в этаноле в присутствии концентрированной HCl, приводит к образованию пиримидин-2-олов с выходом лишь 34%.

Нами установлено, что взаимодействие дикетона 1а и мочевины 2 однозначно осуществляется практически в условиях «зеленой химии» – при кипячении в ледяной уксусной кислоте на протяжении 1-1,5 часа. После перекристаллизации из воды спектрально чистый 3а получен с выходом выше 90%. В этих же условиях конденсацией 1,1-дифторпентан-2,4-диона 1b и мочевины нами впервые был получен 4-дифторметил-6-метилпиримидин-2-ол 3b c выходом 83% (Схема 1). Полученные результаты, свидетельствует о том, что низкие выходы пиримидина 3а, опубликованные ранее, по-видимому, связаны с недостаточно высокой температурой реакции. Действительно, в отличие от предложенного нами, кипячения в уксусной кислоте (т. кип. 118°С), во всех предыдущих работах [2, 3, 11-13] конденсация дикетона 1а и мочевины 2 велась в этаноле (т. кип. 78°С).Не уделяя должного внимания влиянию температуры на скорость реакции, авторы сделали акцент на кислотный катализ (H₂SO₄, HCl, р-СH₃-C₆H₄-SO₃H), который, по-видимому, не играет решающей роли в этих превращениях. В подтверждение сказанного мы установили, что при кипячении 1а и 2 в монометиловом эфире этиленгликоля (т. кип. 124°С), имеющим близкую температуру кипения к СН₃СО₂Н, но при этом вовсе не являющимся кислотой как таковой, образование 3а осуществляется с соизмеримой скоростью и выходом.

Для расширения синтетических возможностей пиримидинов, содержащих СF₂X-функцию, мы изучили особенности нуклеофильного замещения ОН-группы в 3а,b на хлор. Ранее отмечалось [2], что при кипячении 3а с РОСl₃ максимальный выход хлорпиримидина 4а составил 37%. Такой же результат был получен [14] в реакции 3а с хлорокисью фосфора в присутствии ДМАП при 95°С.

Схема 2.

Мы показали, что при кипячении с РОСl₃ на протяжении 11 часов 3а претерпевает высокую степень конверсии в соответсвующее 2-хлорпроизводное 4а (Схемa 2). После выделения и перегонки продукта в вакууме, получали 2-хлор-4-метил-6-трифторметилпиримидин 4a с выходом 76,5%. По данным ГЖХ его чистота составляет 99%. Таким же образом из соединения 3b впервые был получен 2-хлор-4-дифторметил-6-метилпиримидин 4b с выходом 74,4%.

По-видимому, низкие выходы хлорпиримидина 4а полученные ранее [2, 14], связаны с высокой реакционной способность хлора в 2-положении, а также особенностями их выделения.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР ¹Н и ¹⁹F зарегистрированы в DMSO-d6 и CDCl₃ на спектрометре «Bruker Avanse 400» с рабочей частотой 400,13 МГц и 376,5 МГц соответственно. Химсдвиги ¹Н приведены относительно ТМС (внутренний стандарт), ¹⁹F относительно CF₃CO₂H - внешний стандарт. Константы спин-спинового взаимодействия приведены в МГц. Масс-спектры зарегистрированы на квадрупольном масс-спектрометре Finnigan MAT INCOS 50 (прямой ввод, энергия ионизации 70 эВ).

4-Трифторметил-6-метилпиримидин-2-ол (3а). В стеклянной колбе, снабженной обратным холодильником, капельной воронкой и магнитной мешалкой с нагревом, кипятили 4,8 г (80 ммоль) мочевины 2 и 12,8 г (80 ммоль) 1,1,1-трифторацетилацетона 1а в 48 мл ледяной уксусной кислоты в течение 1 часа. Реакционную массу упаривали на роторном испарителе, сырой продукт 3а кристаллизовали из воды, фильтровали, сушили на воздухе, затем в вакуумном эксикаторе над P₂O₅. Получали 13 г белого кристаллического пиримидина 3а, т. пл. 181-182°С (вода). Выход 91%. R_f=0,4 (этилацетат). Спектр ЯМР ¹Н, (δ, м.д.): 12,76 (уш. с, 1Н, OH); 6,77 (с, 1Н, Het); 2,35 (с, 3Н, СН₃). Спектр ЯМР ¹⁹F, (δ, м.д.): 7,85 (с, 3F, CF₃). Масс-спектр, m/z): 178 [M]⁺. Найдено, %: С, 40,33; Н, 2,71; F, 31,78. С₆H₅F₃N₂O. Вычислено, %: C, 40,46; Н, 2,83; F, 32,00.

4-Дифторметил-6-метилпиримидин-2-ол (3b) получали аналогично 3а из 1,2 г (20 ммоль) мочевины 2 и 3,2 г (20 ммоль) 1,1-дифторацетилацетона 1b, кипятили в течение 1,5 часов в 12 мл ледяной уксусной кислоты. Растворитель удаляли на роторном испарителе, полученное масло при перемешивании обрабатывали эфиром. При охлаждении до -15°С твердеющий остаток измельчали при перемешивании и фильтровали. Продукт промывали эфиром и сушили на фильтре, получили 2,7 г аморфного вещества 3b. Выход 83%, т.пл. 130-131°С (трет-C₄H₉ОН), R_f=0,5 (aцетон-этилацетат=1:3). Спектр ЯМР ¹Н, (δ, м.д., J, МГц): 12,36 (уш. с, 1Н, ОН); 6,60 (т, 1Н, СF₂H, ²J=52); 6,53 (с, 1 Н, Het); 2,30 (с, 3Н, СН₃). Спектр ЯМР ¹⁹F, (δ, м.д., J MHz): 120,00 (д, 2 F, CF₂H, ²J=52). Масс-спектр, m/z: 160 [M]⁺. Найдено, %: С, 45,00; Н, 3,63; F, 23,31. С₆H₆F₂N₂O. Вычислено, %: C, 45,01; Н, 3,78; F, 23,73.

2-Хлор-4-метил-6-трифторметилпиримидин (4a). В стеклянной колбе, снабженной обратным холодильником и магнитной мешалкой с нагревом, кипятили 14,2 г (0,08 моль) 3а и 90 г POCl₃ в течение11 часов. Обратный холодильник меняли на нисходящий и при обычном давлении отгоняли избыток POCl₃. Затем из кубового остатка в вакууме водоструйного насоса (15 мм Hg) отгоняли хлорпиримидин 4a и другие летучие соединения. Для очистки 4a в стакан объемом 1л помещали 200мл холодной воды и при перемешивании по каплям прибавляли в него полученный хлорпиримидин 4a с примесью POCl₃. Одновременно в реакционную массу прибавляли концентрированный раствор соды для нейтрализации образующихся неорганических кислот. Из реакционной массы 4a экстрагировали бензолом (3 раза по 50 мл), органический раствор сушили над хлоридом кальция и фильтровали через силикагель. После удаления растворителя получали 14 г подвижного масла. После перегонкой с насадкой Вюрца получали 12 г (76,5%) хлорпиримидина 4a, т. кип. 69-70°С/11мм рт. ст., n_D²⁰ 1,4450, чистота по данным ГЖХ составляет 99%. Спектр ЯМР ¹Н, (δ, м.д.): 7,46 (с, 1Н, Het); 2,67 (с, 3Н, CН₃). Спектр ЯМР ¹⁹F, (δ, м.д.): 6,78 (с, 3F, CF₃). Масс-спектр, m/z : 196 [M]⁺. Найдено, %: C, 36,38; Н, 2,15; F, 28,69. С₆H₄СlF₃N₂. Вычислено, %: C, 36,66; Н, 2,05; F, 29,00.

2-Хлор-4-дифторметил-6-метилпиримидин (4b) получали аналогично 4а из 14,4 г (0,09 моль) 3b и 105 г POCl₃ при кипячении на протяжении 12 часов. После перегонки сырого продукта в вакууме с насадкой Вюрца получали 11.9 г 4b в виде прозрачной маслянистой жидкости с т. кип. 84-85°С/11мм рт. ст. Выход 74,4 %. n²⁰_D = 1,4800. Спектр ЯМР ¹Н, (δ, м.д., J, МГц): 7,42 (с, 1Н, Het); 6,48 (т, 1Н, СF₂H, J=52); 2,63 (с, 3Н, СН₃). Спектр ЯМР ¹⁹F, (δ, м.д.): 120,00 (д, 2F, CF₂H, ²J=52). Масс-спектр, m/z: 178 [M]⁺. Найдено, %: С, 39,99; Н, 3,01; F, 20,98. С₆H₅СlF₂N₂. Вычислено, %: C, 40,36; Н, 2,82; F, 21,28.

Выводы

Найден экологически чистый, малоэнергозатратный метод получения 4-CF₂X-замещенных 6-метилпиримидин-2-олов 3а,b. С его использованием, впервые получен 4-дифторметил-6-метилпиримидин-2-ол 3b.

Кипячением пиримидин-2-олов 3а,b с хлорокисью фосфора были получены 2-хлор-4-метил-6-трифторметилпиримидин 4a и 2-хлор-4-дифторметил-6-метилпиримидин 4b с выходами свыше 74%.

Благодарности

Авторы благодарят Центр структурных исследований ИНЭОС РАН им. А. Н. Несмеянова, Москва за снятие ЯМР ¹Н, ¹⁹F и масс-спектров, а также выполнение элементного анализа.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект 16-29-05334-офи-м).

Литература

1. A. Kornberg, T. A. Baker. Chapter 15: The replication mechanisms and operations // DNA replication. — Sausalito, Calif.: University Science Books, 2005.
2. C. G. Kenneth, R. Prakash, S. Francois. Y. Qing, G. Shomir, WO 2006071875, 2006.
3. A. Missio, T. Herget, A. Aschenbrenner, B. Kramer, J. Leban, K. Wolf, WO 2004016271, 2004.
4. T. Haiyang, H. Tonghui, Z. Aidong, H. Changjian, Patent China № 101613322, 2009.
5. L. Long, L. Qiang, T. Qinghong, L. Xinting, D. Ming, L. Shimeng, S. Juan, Patent China № 103965117, 2014.
6. D. A. Claremon, C. Dong, Y. Fan, K. Leftheris, S. D. Lotesta, S. B. Singh, C. M. Tice, W. Zhao, Y. Zheng, L. Zhuang, WO 2016022521, 2016.
7. T. Kamei, Y. Arikawa, T. Ohashi, T. Imaeda, I. Fujimori, T. Miki, J. Yonemori, Y. Oguro, T. Sugimoto, M. Seto, G. Nishida, M. Kamata, H. Imoto, WO 201617124, 2016.
8. J. J. Donleavy, M. A. Kise, Org. Synth. 1, 1941.
9. J. C. Sloop, C. L. Bumgardner, W. D. Loehle, J. Fluor. Chem., 2002, 118-135.
10. A. Miller, J. Org. Chem., 1984,  49, 21, 4072, DOI:10.1021/jo00195a043.
11. A. Kreutzberger, U. H. Tesch, Chem. Ber., 1976, 109, 10, 3255.
12. S. Dilli,. K. Robards, Austral. J. Chem., 1978, 31, 8, 1833.
13. Ya. V. Burgart, O. S. Kuzueva, M. V. Pryadeina, C. O. Kappe and V. I. Saloutin, Russ. J. Org. Chem., 2001, 37, 6, 869. (Zh. Org. Khim., 2001, 37, 6, 915).
14. H. Tu, T. Huang, A. Zhang, C. Hou, Patent China № 101613322, 2009.
15. H-J. Böhm, D. Banner, S. Bendels, M. Kansy, B. Kuhn, K. Müller, U. Obst-Sander, M. Stahl, ChemBioChem 2004, 5, 637, DOI: 10.1002/cbic.200301023.

Статья рекомендована к публикации членом редколлегии д.х.н. С. Р. Стерлиным

Fluorine Notes, 2018, 119, 1-2