Поступило в редакцию: ноябрь 2014

УДК 547.321;547.752;547.82

Fluorine Notes, 2014, 97, 3-4

Синтез 4-фторалкил-9Н-пиримидо[4,5-b]индолов

А.С. Голубев*, О.А. Митюшина, А.Ф. Шидловский, К.Ю. Супоницкий, Н.Д. Чкаников

Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук, Российская Федерация, 119991 Москва, ул. Вавилова, 28.
e-mail: golubev@ineos.ac.ru
Факс: (499) 135 5085.

Аннотация. Разработан метод синтеза 2-метилтио-4-фторалкил-9Н-пиримидо[4,5-b]индолов 1 исходя из легкодоступных 2-метилтио-6-фторалкил-пиримидинон-4(3Н)-онов 2. Ключевой стадией синтеза является внутримолекулярная циклизация по Хеку 4-(анилино)-5-иодо-2-метилтио-6-(фторалкил)пиримидинов 5.

Ключевые слова: 9Н-пиримидо[4,5-b]индолы, 2-метилтио-4-фторалкил-9Н-пиримидо[4,5-b]индолы, внутримолекулярная циклизация по Хеку, 2-метилтио-6-(фторалкил)пиримидинон-4(3Н)-оны

9Н-Пиримидо[4,5-b]индолы – важный класс гетероциклических соединений. Первые представители этой гетероциклической системы были синтезированы во ВНИХФИ О.Ю. Магидсоном и Р.Г. Глушковым [1].

9Н-Пиримидо[4,5-b]индолы проявляют широкий спектр биологической активности [2-7]. В ряду этих гетероциклов ведется активный поиск новых противоопухолевых препаратов. 9Н-Пиримидо[4,5-b]индолы были использованы [7] в дизайне противоопухолевых препаратов, мишенью которых являлся белок тубулин и построенные из него микротрубочки [8]. Авторы работы [7] подтвердили важность присутствия в конструируемом ингибиторе полимеризации тубулина набора определенных фармакофорных признаков: жесткого остова молекулы, наличие гидрофобного фрагмента в положении 4 трицикла, на ядре С функциональных групп - акцепторов водородной связи, а на ядре А функциональных групп – доноров водородной связи.

Введение фторалкильной группы в молекулу конструируемого ингибитора – распространенный прием обеспечения взаимодействия молекулы-ингибитора с гидрофобными карманами ингибируемого энзима [9].

Целью данной работы явился синтез 4-фторалкил-2-метилтио-9Н-пиримидо[4,5-b]индолов (1), производные которых могут являться ингибиторами полимеризации тубулина. Известные из литературы 2,4-ди(фторалкил)-9Н-пиримидо[4,5-b]индолы, полученные обращенной реакцией Дильса-Альдера (IDA реакцией) 2-аминоиндола с 2,4,6-трис(фторалкил)-1,3,5-триазинами [10,11], имеют определенные ограничения с точки зрения дизайна ингибиторов, поскольку варьирование природы заместителя в положении 2 трицикла в рамках данного синтетического подхода не представляется возможным. Использование же 2-алкилтио-заместителей в пиримидинах является обычным синтетическим подходом при получении различных С2-замещенных пиримидинов [12].

9Н-Пиримидо[4,5-b]индолы могут быть синтезированы исходя из производных индола [13a,b] или из пиримидинов [13с]. Используя последний подход, необходимо учесть, что фторалкильные группы являются сильными электроноакцепторными группами, в значительной степени дезактивирующими пиримидиновый цикл. Этот фактор скорее всего затруднил бы реакции получения 9Н-пиримидо[4,5-b]индолов, протекание которых определяется донорностью пиримидинового ядра, в частности, реакцию Неницеску [14] или варианты синтеза индолов по Фишеру [7,15] и Бишлеру [2,16]. В то же время палладий-катализируемые реакции арилбромидов или арилиодидов (различные кросс-сочетания, реакция Хека) протекают легче при наличии сильной электроноакцепторной группы в ароматическом ядре [17]. Ранее 5-иод-4-(анилино)пиримидины были использованы в синтезе 4-незамещенных 9Н-пиримидо[4,5-b]индолов в условиях внутримолекулярной циклизации по Хеку [18] и кросс-сочетания по Стилле [19]. Мы полагали, что внутримолекулярная циклизация по Хеку может быть успешно использована в синтезе 4-замещенных 9Н-пиримидо[4,5-b]индолов.

Обсуждение результатов

Нами разработан 4-х-стадийный метод синтеза 2-метилтио-4-фторалкил-9Н-пиримидо[4,5-b]индолов (1) исходя из легкодоступных 2-метилтио-6-фторалкил-пиримидинон-4(3Н)-онов (2) (схема 1). Синтетическая схема включает цепочку последовательных превращений: иодирование соединений (2) по положению 5 пиримидинового цикла с образованием иодпроизводных (3), хлорирование соединений (3) с получением хлорпиримидинов (4), аминирование последних анилинами с образованием 4-анилино-5-иодпиримидинов (5). Ключевой стадией всей синтетической схемы является внутримолекулярная циклизация по Хеку 4-анилино-2-метилтио-5-иодо-6-(фторалкил)пиримидинов (5). Фторалкильные заместители, рассматриваемые в рамках данной работы, представляли собой трифторметильную CF₃- и дифторметильную CF₂H- группы.

Схема 1

2-Метилтио-6-фторалкил-пиримидинон-4(3Н)-оны (2) – либо коммерчески доступны (в случае 6-СF₃-аналога (2а)) либо могут быть легко получены циклоконденсацией бидентантного нуклеофила – гемисульфата S-метилизотиомочевины с трифтор- и дифторацетоуксусным эфирами (схема 2). Наилучшие выходы соединений (2a,b) были достигнуты при использовании 10%-ного водного раствора NaOH [20].

Схема 2

Стандартная процедура С5-иодирования пиримидонов – реакция с иодом в водном растворе NaOH [21] в случае пиримидинонов (2a,b) привела к неудовлетворительным результатам. Оптимальной оказалась реакция с N-иодсукцинимидом в кипящем ацетонитриле (схема 3) [22]. 5-Иодпиримидоны (3a,b) были выделены с выходом 92% и 82% соответственно.

Схема 3

Несколько меньший выход дифторметил-аналога (3b) по сравнению с трифторметил-аналогом (3а) объясняется потерями при очистке продукта (3b). Для отделения продуктов (3a,b) от сукцинимида их нагревали в воде при 50°С. При этом выход дифторметил-аналога (3b) заметно упал из-за его частичной растворимости в воде при 50°С. В то время как более гидрофобный характер CF₃-группы приводит к незначительной растворимости в воде трифторметил-аналога (3а) и, как следствие, к меньшим потерям в процессе очистки.

При кипячении пиримидинонов (3a,b) в хлорокиси фосфора POCl₃ без добавки третичного амина мы наблюдали их крайне низкую конверсию в целевые хлорпиримидины (4a,b). Стандартная процедура хлорирования пиримидинонов – кипячение в хлорокиси фосфора в присутствии N,N-диметиланилина [23] в случае пиримидинонов (3a,b) привела к неудовлетворительным результатам. Хлорпиримидины (4a,b), содержащие в качестве примесей продукты их вторичной реакции с N,N-диметиланилином, требовали дополнительной очистки колоночной хроматографией. Наилучшие результаты были достигнуты при использовании комбинации POCl₃ – ДБУ (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен). В присутствии 50-60 мол % ДБУ реакция хлорирования протекает однозначно, приводя исключительно к хлорпиримидинам (4a,b) с высокими выходами (схема 4).

Схема 4

Синтез 4-(анилино)пиримидинов (5a-с) осуществляли кипячением в диоксане хлорпиримидинов (4a,b) и небольшого избытка (15-20 мол %) соответствующего анилина в присутствии эквимольного количества N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига) и 1-2 эквивалентов LiBr (схема 5).

Схема 5

Добавка LiBr в реакционную массу позволила резко сократить время и увеличить выходы реакции получения пиримидинов (5a-с).

Внутримолекулярную циклизацию по Хеку проводили нагреванием смеси 4-(анилино)пиримидина (5) (1 экв), Pd(OAc)₂ (10 моль %), трициклогексилфосфина PCy₃ (20 моль %) и ацетата натрия (2 экв) в диметилформамиде при 125 °С [18]. В случае соединения (5a) после 4 ч нагрева наблюдали его полную конверсию и образование двух продуктов реакции. Целевой пиримидо[4,5-b]индол (1а) был выделен с выходом 25% (cхема 6). Основным продуктом реакции с выходом 60% оказался продукт деиодирования (6а). Все попытки увеличить выход целевого соединения (1а) оказались безуспешными. Так, заменив лиганд PCy₃ на трифенилфосфин, мы получили примерно такой же низкий выход соединения (1а). Использование в качестве оснований триэтиламина или фторида калия также существенно не изменили ситуацию. Безрезультатно окончились попытки увеличить концентрацию раствора исходного до концентрации 0.5 М и выше. Безлигандный вариант (протокол Джеффери) был рекомендован для проведения циклизаций по Хеку в ряду азотсодержащих гетероциклов [24]. Однако, нами зафиксировано полное отсутствие целевого пиримидо[4,5-b]индола (1а) при нагревании смеси соединения (5a) (1 экв), Pd(OAc)₂ (10 моль %)_, тетрабутиламмоний бромида (1 экв) и карбоната калия (3 экв) в ДМФА при 125 °С.

Схема 6

В то же время при нагревании N-метилированных аналогов (5b,с) в присутствии Pd(OAc)₂ (10 моль%), PCy₃ (20 моль%), ацетата натрия (2 экв) в ДМФА при 125°С целевые пиримидо[4,5-b]индолы (1b,c) были выделены с препаративными выходами (cхема 7).

Схема 7

Строение целевых пиримидо[4,5-b]индолов (1а-c) подтверждено данными ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии и элементным анализом, а в случае соединения (1с) данными рентгеноструктурного анализа. Общий вид молекулы соединения (1с) и принятая в структурном эксперименте нумерация атомов приводятся на рис.1.

Рис. 1. Общий вид молекулы соединения 1с по результатам РСА в тепловых эллипсоидах 50% вероятности.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С{¹H} были зарегистрированы на спектрометре Bruker Avance^TM300 (300.13 MHz) или на спектрометре «Bruker Avance^TM 600» (600.22 MHz). Спектры ЯМР ¹³С{¹H} были зарегистрированы на спектрометре «Bruker Avance^TM 600» с рабочей частотой по ядрам ¹³С 150.925 MГц. Спектры ЯМР ¹⁹F {¹H} были зарегистрированы на спектрометре «Bruker Avance^TM 300» с рабочей частотой по ядрам ¹⁹F 288.38 MГц. Химические сдвиги ядер ¹⁹F определяли относительно трифторуксусной кислоты как внешнего стандарта.

Масс-спектры получены на приборе Finnigan Polaris Q (ионная ловушка), энергия ионизирующего излучения 70 эВ, методика ввода образца DIP. Для колоночной хроматографии использован силикагель с размером частиц 0.06-0.20 мм (Merck Kieselgel 60). Обнаружение веществ осуществляли, используя пластинки ТСХ (Merck Kieselgel 60 F₂₅₄). N,N-Диметилформамид («Catrosa») дополнительно очищали перегонкой в вакууме над СаН₂. Этил-4,4,4-трифторацетоацетат был приобретен у фирмы «P&M», этил-4,4-дифторацетоацетат у фирмы «Aldrich». Элементный анализ выполнен в лаборатории элементного анализа ИНЭОС РАН. Растворители: петролейный эфир (ПЭ), этилацетат (ЭА) и N,N-диметилформамид (ДМФА).

2-Метилтио-6-(трифторметил)пиримидин-4(3Н)-он (2a).

К раствору гемисульфата S-метилизотиомочевины (7.0 г, 50 ммоль) в 40 мл 10% NaOH при 0 °С прибавили по каплям этил-4,4,4-трифторацетоацетат (9.2 г, 50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при 0-5 °С, отогрели до 20 °С, нагревали при 65 °С в течение 1 часа, охладили до 20 °С и вылили на воду. Полученный раствор подкислили до рН 6 уксусной кислотой. Выпавший осадок отфильтровали, промыли многократно водой и сушили на воздухе. Получено 8.6 г (82%) соединения (2a) в виде белых кристаллов. Т.пл. 178-179 ^oC (см. лит.[23]: 179-180 °С). ¹H NMR (600.22 MHz, CDCl₃): δ 6.64 (1H, с, H5), 2.70 (3H, с, S-Me). ¹³С NMR (150.93 MHz, d6-DMSO): δ 166.6, 163.0, 151.5 (кв, ²J_C,F= 34 Hz, C6-CF₃), 121.0 (кв, ¹J_C,F= 274 Hz, CF₃), 108.0, 13.4. ¹⁹F NMR (282.38 MHz, CDCl₃): δ 5.85 (с, CF₃). EIMS 70 eV, m/z: 211 [M + H]+ (11), 210 [M]+ (100), 191 [M – F]+ (10), 190 [M – НF]+ (56), 163 [M – SMe]+ (48), 162 [M – H–SMe]+ (24), 141 [M – CF₃]+ (22).

6-Дифторметил-2-(метилтио)пиримидин-4(3Н)-он (2b).

Соединение (2b) получено аналогично исходя из гемисульфата S-метилтиомочевины и этил-4,4-дифторацетоацетата в виде белых кристаллов. Выход 90%. Т.пл. 201-202 ^oC. ¹H NMR (300.13 MHz, d6-DMSO): δ 6.88 (1H, т, J = 54 Hz, CF₂H), 6.35 (1H, с, H5), 2.50 (3H, с, S-Me). ¹³С NMR (150.93 MHz, d6-DMSO): δ 165.7, 163.5, 157.1 (т, ²J_C,F= 23 Hz, C6-CF₂H), 112.5 (т, ¹J_C,F= 237 Hz, CF₂H), 107.2, 13.3. ¹⁹F NMR (282.38 MHz, d6-DMSO): δ -45.06 (с, CF₂H). EIMS 70 eV, m/z: 193 [M + H]+ (12), 192 [M]+ (100), 191 [M– H]+ (56), 172 [M – HF]+ (65), 145 [M – SMe]+ (27), 144 [M – H – SMe]+ (29), 141 [M – CF₂H]+ (46). Вычислено для C6H6F2N2OS: C, 37.50; H, 3.15; N, 14.58. Найдено C, 37.33; H, 3.17; N, 14.44.

5-Иод-2-метилтио-6-(трифторметил)пиримидин-4(3Н)-он (3a).

К смеси соединения (2a) (3.15 г, 15 ммоль) и N-иодсукцинимида (3.82 г, 17 ммоль) добавили ацетонитрил (40 мл). Полученную суспензию кипятили в течение 2 часов и охладили до 20 °С. Ацетонитрил отогнали в вакууме, остаток растворили в этилацетате (50 мл) и обработали 5% раствором Na₂S₂O₃ до обесцвечивания органической фазы. Органический слой отделили и упарили в вакууме. К остатку (4.8 г кремовых кристаллов) добавили 50 мл воды. Полученную суспензию нагревали при 50 °С в течение 30 мин, охладили, отфильтровали и сушили на воздухе. Получено 4.63 г (92%) соединения (3a) в виде кремовых кристаллов. Т.пл. 241-243 ^oC (этанол-вода). ¹H NMR (300.13 MHz, d₄-метанол): δ 2.65 (3H, с, S-Me). ¹³С NMR (150.93 MHz, d₄-метанол): δ 163.8, 161.4, 154.3 (кв, ²J_C,F= 33 Hz, C6-CF₃), 120.5 (кв, ¹J_C,F= 276 Hz, CF₃), 82.8. 12.2. ¹⁹F NMR (282.38 MHz, d₄-метанол): δ 9.93 (с, CF₃). EIMS 70 eV, m/z: 337 [M + H]+ (15), 336 [M]+ (84), 289 [M – SMe]+ (8), 210 [M + H – I]+ (16), 209 [M – I]+ (100). Вычислено для C6H4F3IN2OS: C, 21.44; H, 1.20; N, 8.34. Найдено C, 21.22; H, 0.98; N, 8.21.

6-Дифторметил-5-иод-2-(метилтио)пиримидин-4(3Н)-он (3b).

Соединение (3b) получено аналогично из соединения (2b) в виде кремовых кристаллов. Выход 82%. Т.пл. 249-250 ^oC (этанол-вода). ¹H NMR (300.13 MHz, d6-DMSO): δ 11.13 (1Н, уш.с, NН), 6.95 (1H, т, J = 53 Hz, CF₂H), 2.61 (3H, с, S-Me). ¹H NMR (300.13 MHz, CDCl₃): δ 10.81 (1Н, уш.с, NН), 6.79 (1H, т, J = 53 Hz, CF₂H), 2.71 (3H, с, S-Me). ¹³С NMR (150.93 MHz, d6-DMSO): δ 163.9, 160.8, 156.4 (т, ²J_C,F= 21Hz, C6-CF₂H), 114.9 (т, ¹J_C,F= 242Hz, CF₃), 87.2. 13.5. ¹⁹F NMR (282.38 MHz, d6-DMSO): δ -42.67 (с, CF₃). EIMS 70 eV, m/z: 319 [M + H]+ (9), 318 [M]+ (82), 271 [M – SMe]+ (11), 192 [M + H – I]+ (9), 191 [M – I]+ (100). Вычислено для C6H5F2IN2OS: C, 22.66; H, 1.58; N, 8.81. Найдено C, 22.23; H, 1.43; N, 8.65.

5-Иод-2-метилтио-6-трифторметил-4-хлорпиримидин (4а).

К соединению (3a) (2.85 г, 8.5 ммоль) добавили хлорокись фосфора (20 мл). К полученной желтой суспензии при охлаждении до 10 °С осторожно по каплям добавили ДБУ (0.76 г, 5 ммоль). Реакционную смесь кипятили до прекращения выделения HCl. По окончании реакции (время реакции 1.5 часа) хлорокись фосфора отогнали в вакууме. Остаток обработали ледяной водой, экстрагировали хлористым метиленом (2 х 30 мл). Органическую фазу промыли 5% раствором NaHCO₃, пропустили через целит, сушили над MgSO₄ и упаривали в вакууме. Полученные кристаллы очистили на столбике силикагеля (элюент ПЭ-ЭА 10:1). Получили 2.55 г (85%) соединения (4а) в виде серых кристаллов. Т.пл. 54-55 ^oC (ПЭ-ЭА) (см. лит. [25]: 55–56 °С). ¹H NMR (300.13 MHz, CDCl₃): δ 2.61 (3H, с, S-Me). ¹³С NMR (150.93 MHz, CDCl₃): δ 173.2, 167.4, 158.6 (кв, ²J_C,F= 35 Hz, C6-CF₃), 119.7 (кв, ¹J_C,F= 278 Hz, CF₃), 83.7, 14.6. ¹⁹F NMR (282.38 MHz, CDCl₃): δ 8.75 (с, CF₃). EIMS 70 eV, m/z: 355 [M + H]+ (47), 354 [M]+ (100), 334 [M – HF]+ (28). Вычислено для C6H3ClF3IN2S: C, 20.33; H, 0.85; N, 7.90. Найдено C, 20.39; H, 0.78; N, 7.98.

6-Дифторметил-5-иод-2-метилтио-4-хлорпиримидин (4b).

Соединение (4b) получено аналогично исходя из соединения (3b) (1.91 г, 6 ммоль), хлорокиси фосфора (20 мл) и ДБУ (0.46 г, 3 ммоль) в виде серых кристаллов. Выход 92%. Т.пл. 74-76 ^oC (ПЭ-ЭА). ¹H NMR (300.13 MHz, CDCl₃): δ 6.70 (1H, t, J = 54 Hz, CF₂H), 2.61 (3H, s, S-Me). ¹³С NMR (150.93 MHz, CDCl₃): δ 173.5, 166.1, 161.6 (t, ²J_C,F= 24 Hz, C6-CF₂H), 113.7 (t, ¹J_C,F= 245 Hz, CF₃), 85.4, 14.6. ¹⁹F NMR (282.38 MHz, CDCl₃): δ -41.60 (s, CF₃). EIMS 70 eV, m/z: 337 [M + H]+ (50), 336 [M]+ (100), 316 [M – HF]+ (45). Вычислено для C6H4ClF2IN2S: C, 21.41; H, 1.20; N, 8.32. Найдено C, 21.58; H, 1.18; N, 8.36.

5-Иод-2-метилтио-6-трифторметил-N-(4-фторфенил)пиримидин-4-амин (5а).

Cоединение (4a) (1.06 г, 3 ммоль) растворили в диоксане (20 мл). К раствору добавили 4-фторанилин (0.35 г, 3.15 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0.4 г, 3.15 ммоль) и LiBr (0.52 г, 6 ммоль). Реакционную смесь кипятили 8 часов (контроль реакции методом ТСХ, элюент ПЭ-ЭА 4:1), охладили и упарили в вакууме. Остаток растворили в хлористом метилене (40 мл), последовательно промыли 5% HCl и насыщенным раствором NaCl. Органический слой отделили, высушили над MgSO₄ и упарили в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле (элюент ПЭ-ЭА 4:1). Получено 1.15 г (90%) соединения (5а) в виде сероватых кристаллов. Т.пл. 97-99 ^oC (ПЭ-ЭА). ¹H NMR (300.13 MHz, CDCl₃): δ 7.63 (1H, уш.с, NH), 7.55 (2H, м, Ar), 7.15 (2H, м, Ar), 2.52 (3H, s, S-Me). ¹⁹F NMR (282.38 MHz, CDCl₃): δ 10.43 (3F, с, CF₃), -38.64 (1F, с, F-Ar). EIMS 70 eV, m/z: 430 [M + H]+ (78), 429 [M]+ (100), 428 [M – H]+ (22), 383 [M +H, – SMe]+ (12), 382 [M – SMe]+ (18), 302 [M – I]+ (19). Вычислено для C12H8F4IN3S: C, 33.58; H, 1.88; N, 9.79. Найдено C, 33.32; H, 1.76; N, 9.80.

Аналогично из соединения (4а) и N-метиланилина получен 5-иод-N-метил-2-метилтио-6-трифторметил-N-фенил-пиримидин-4-амин (5b). Время реакции 12 ч. Выход 78%. Сероватые кристаллы. Т.пл. 130-132 ^oC (ПЭ-ЭА). ¹H NMR (300.13 MHz, CDCl₃): δ 7.40 (2H, м, Ar), 7.25 (1H, м, Ar), 7.07 (2H, м, Ar), 3.57 (3H, с, N-Me), 2.61 (3H, с, S-Me). ¹⁹F NMR (282.38 MHz, CDCl₃): δ 10.61 (с, CF₃). EIMS 70 eV, m/z: 425 [M]+ (13), 299 [M+H – I]+ (15), 298 [M – I]+ (100), 278 [M – I– HF]+ (12). Вычислено для C13H11F3IN3S: C, 36.72; H, 2.61; N, 9.88. Найдено C, 36.44; H, 2.20; N, 9.66.

Аналогично из соединения (4b) и N-метиланилина получен 6-дифторметил-5-иод- N-метил-2-метилтио-N-фенил-пиримидин-4-амин (5c). Время реакции 12 ч. Выход 82%. Сероватые кристаллы. Т.пл. 144-145 ^oC (ПЭ-ЭА). ¹H NMR (300.13 MHz, CDCl₃): δ 7.40 (2H, м, Ar), 7.25 (1H, м, Ar), 7.09 (2H, м, Ar), 6.69 (1H, т, J = 54.5Hz, CF₂H), 3.56 (3H, с, N-Me), 2.61 (3H, с, S-Me). ¹³С NMR (150.93 MHz, CDCl₃): δ 171.5, 163.7, 160.2 (т, ²J_C,F= 25Hz, C4-CF₂H), 146.0, 129.7, 126.3, 126.0, 114.6 (т, ¹J_C,F= 243Hz, CF₂H), 73.0, 42.7, 14.4. ¹⁹F NMR (282.38 MHz, CDCl₃): δ -41.33 (с, CF₂H). EIMS 70 eV, m/z: 408 [M + H]+ (15), 407 [M]+ (17), 281 [M+H–I]+ (19), 298 [M – I]+ (100), 260 [M – I – HF]+ (15). Вычислено для C13H12F2IN3S: C, 38.34; H 2.97; N 10.32. Найдено C, 38.03; H, 2.77; N, 10.01.

Опыты по получению 2-метилтио-4-три(ди)фторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индолов.

В колбе с отводом для инертного газа смешали соединение (5а) (0.3 г, 0.69 ммоль), Pd(OAc)₂ (16 мг, 0.07 ммоль), три(циклогексил)фосфин (40 мг, 0.14 ммоль) и ацетат натрия (115 мг, 1.4 ммоль). К смеси добавили 10 мл сухого ДМФА, полученную суспензию перемешивали 30 мин под аргоном при 20 °С, затем нагрели до 125 °С и выдержали при этой температуре 4 ч. Реакционную массу охладили до 20 °С, вылили в 250 мл холодной воды и экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Органические экстракты объединили, промыли насыщенным раствором NaCl, высушили над MgSO₄ и упарили. Остаток нанесли на колонку с силикагелем. Первым элюировался продукт деиодирования - 2-метилтио-6-трифторметил-N-(4-фторфенил)-пиримидин-4-амин (6а) в виде белых кристаллов. Получено 0.13 г (60%). Белые кристаллы. Т.пл. 112-113 ^oC (ПЭ-ЭА). ¹H NMR (300.13 MHz, CDCl₃): δ 7.34 (2H, м , Ar), 7.14 (2H, м, Ar), 7.00 (1H, уш.с, NH), 6.52 (1H, s, H5), 2.57 (3H, s, S-Me). ¹⁹F NMR (282.38 MHz, CDCl₃): δ 6.91 (3F, s, CF₃), -37.47 (1F, м, F-Ar). EIMS 70 eV, m/z: 304 [M + H]+ (34), 303 [M]+ (100), 302 [M – H]+ (31), 257 [M +H – SMe]+ (25), 256 [M – SMe]+ (45). Вычислено для C12H9F4N3S: C, 47.52; H, 2.99; N, 13.86. Найдено C, 47.25; H, 2.66; N, 13.77.

Затем элюировался 2-(метилтио)-4-трифторметил-6-фтор-9H-пиримидо[4,5-b]индол (1а) в виде белых кристаллов. Получено 0.052 г (25%). Т.пл. >250^oC. ¹H NMR (300.13 MHz, d₆-DMSO): δ 12.98 (1H, с, NH), 7.70 (1H, м, Ar), 7.62 (1H, дд, J= 7.6 Нz, J= 3.4 Нz, Ar), 7.50 (1H, тд, J= 8.2 Нz, J= 1.7 Нz, Ar), 2.65 (3H, c, S-Me). ¹⁹F NMR (282.38 MHz, d₆-DMSO): δ 9.54 (3F, с, CF₃), -44.32 (1F, с, F-Ar). EIMS 70 eV, m/z: 302 [M + H]+ (20), 301 [M]+ (100), 300 [M – H]+ (35), 268 [M – S – H]+ (17), 255 [M + H – SMe]+ (30), 186 [M + H – SMe– CF₃]+ (36). Вычислено для C12H7F4N3S: C, 47.84; H, 2.34; N, 13.95. Найдено C, 47.64; H, 2.17; N, 13.84.

Аналогично был получен 9-метил-2-(метилтио)-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индол (1b). Белые кристаллы. Выход 48%. Т.пл. 143-145^oC. ¹H NMR (300.13 MHz, CDCl₃): δ 8.26 (1H, д, J= 7.8 Нz, Ar), 7.68 (1H, т, J= 7.6 Нz, Ar), 7.54 (1H, д, J= 8.2 Нz, Ar), 7.46 (1H, т, J= 7.8 Нz, Ar), 4.00 (3H, с, N-Me), 2.79 (3H, с, S-Me). ¹³С NMR (150.93 MHz, CDCl₃): δ 168.1, 157.4, 146.2 (кв, ²J_C,F= 37.6Hz, C4-CF₃), 140.4, 128.4, 123.4 (кв, ⁵J_C,F= 8.9Hz), 122.4, 121.5 (кв, ¹J_C,F= 275Hz, CF₃), 117.3, 109.6, 107.0, 28.0, 14.5. ¹⁹F NMR (282.38 MHz, CDCl₃): δ 9.84 (с, CF₃). EIMS 70 eV, m/z: 298 [M + H]+ (40), 297 [M]+ (100), 296 [M – H]+ (27), 264 [M – HS]+ (14), 251 [M + H – SMe]+ (42), 182 [M – SMe– CF₃]+ (49). Вычислено для C13H10F3N3S: C, 52.52; H, 3.39; N, 14.13. Найдено C, 52.49; H, 3.47; N, 13.97.

Аналогично был получен 4-дифторметил-9-метил-2-(метилтио)-9H-пиримидо[4,5-b]индол (1c). Белые кристаллы. Выход 55%. Т.пл. 140-141 ^oC. ¹H NMR (300.13 MHz, CDCl₃): δ 8.26 (1H, д, J= 7.8 Нz, Ar), 7.54 (1H, т, J= 7.6Нz, Ar), 7.39 (1H, д, J= 8.2Нz, Ar), 7.36 (1H, т, J= 7.8 Нz, Ar), 6.80 (1H, т, J = 54.5Hz, CF₂H), 3.85 (3H, с, N-Me), 2.71 (3H, с, S-Me). ¹³С NMR (150.93 MHz, CDCl₃): δ 167.6, 157.1, 151.2 (т, ²J_C,F= 30Hz, C4-CF₂H), 140.1, 127.8, 124.4 (т, ⁵J_C,F= 5.5Hz), 122.1, 117.6, 115.6 (т, ¹J_C,F= 241Hz, CF₂H), 109.4, 106.9, 27.8, 14.4. ¹⁹F NMR (282.38 MHz, CDCl₃): δ -40.0 (с, CF₂H). EIMS 70 eV, m/z: 280 [M + H]+ (24), 279 [M]+ (100), 278 [M – H]+ (35), 246 [M – HS]+ (20), 233 [M + H – SMe]+ (42), 213 [M – SMe– HF]+ (13), 182 [M – SMe– CF₂]+ (49). Вычислено для C13H11F2N3S: C, 55.90; H 3.97; N 15.04. Найдено C, 55.45; H, 3.88; N, 14.72.

Рентгеноструктурный эксперимент.

Монокристаллы соединения (1с), пригодные для рентгеноструктурного анализа, были получены медленным испарением раствора (1с) в хлороформе при 20 °С. Кристаллы триклинные, кристаллографические данные C₁₃H₁₁F₂N₃S - пространственная группа P-1: a = 8.4844(10) Å, b = 8.8967(10) Å, c = 9.4970(11) Å, α= 115.503(2)°, β =104.329(2)°, γ = 95.782(2)°, V = 609.02(12) ų, Z = 2, M = 279.31, d_calc = 1.523 g * cm^-3, μ = 0.279 mm^-1. 7896 рефлексов были собраны на дифрактометре SMART APEX II CCD (λ(Mo-Kα)=0.71073 Å, графитовый монохроматор, ω-сканы, 2θ<54°) при 120K. Структура была решена прямым методом и уточнена полноматричным методом наименьших квадратов в анизотропном приближении. 2654 независимых рефлексов [R_int = 0.0226] были использованы для уточнения; wR₂ = 0.0971 вычислено по F²_hkl (GOF = 1.051, R₁ = 0.0368 вычислено по F_hkl для 2304 отражений с I>2σ(I)). Координаты атомов, длины и углы связей, тепловые параметры депонированы в Cambridge Crystallographic Data Centre (CCDC), reference number 1031474. Эти данные доступны бесплатно через ресурс www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.

Список литературы

1. Р. Г. Глушков, В. А. Вольскова, О. Ю. Магидсон, Хим-фарм. Журн. 1967, 9, 25-32 (Pharm. J. Chem. 1967, 517-523).
2. G.L. Bundy, L.S. Banitt, P.J. Dobrowolski, J.R. Palmer, T.M. Schwartz, D.C. Zimmermann, M.F. Lipton, M.A Mauragis., M. F. Veley, R. B. Appell, R. C. Clouse, E. D. Daugs, Org. Process Res. Dev., 2001, 5, 144-151.
3. C.E. Mueller, U. Geis, B. Grahner, W. Lanzner, K. Eger, J. Med. Chem., 1996, 39, 2482-2491.
4. H. D. H. Showalter, A. J. Bridges, H. Zhou, A. D. Sercel, A. McMichael, D. W. Fry, J. Med. Chem, 1999, 42, 5464-5474.
5. P.M. Traxler, P. Furet, H. Mett, E. Buchdunger, T. Meyer, N. Lydon, J. Med. Chem., 1996, 39, 2285-2292.
6. N. Zaware, H. Sharma, J. Yang, R. Kumar Vyas Devambatla, S. F. Queener, K.S. Anderson, A. Gangjee, ACS Med. Chem. Lett., 2013, 4,  12, 1148–1151
7. A. Gangjee, N. Zaware, R. K. V. Devambatla, S. Raghavan, C. D. Westbrook, N. F. Dybdal-Hargreaves, E. Hamel, S. L. Mooberry, Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 891–902.
8. О.Н. Зефирова, А.Г. Дийков, Н.В. Зык, Н.С. Зефиров, Известия AН. Сер. хим. 2007, 655–662 (Russ. Chem. Bull., Int. Ed. 2007, 56, 4, 680-688), (b) Y. Lu, J. Chen, M. Xiao, W. Li, D. D. Miller, Pharm Res. 2012, 29, 11, 2943–2971.
9. А. Hoffmann-Roeder, E. Schweizer, J. Egger, P. Seiler, U. Obst-Sander, B. Wagner, M. Kansy, D. W. Banner, F. Diederich, ChemMedChem., 2006, 1, 1205 – 1215.
10. O. Iaroshenko, Synthesis 2009, 23, 3967–3974.
11. G. Xu, L. Zheng, S. Wang, Q. Dang, X. Bai, Synlett, 2009, 3206-3210.
12. C. L. Gibson, J. K. Huggan, A. Kennedy, L. Kiefer, J. H. Lee, C.J. Suckling, C. Clements, A. L. Harvey, W. N. Hunter, L.B. Tulloch, Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 1829–1842.
13. (а) A. S. Kumar, P. V. Amulya Rao, R. Nagarajan, Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 5084-5093, (b) В. П. Боровик, O. П. Шкурко, Известия AН. Сер. хим. 2002, 1974–1977 (Russ. Chem. Bull., Int. Ed. 2002, 51, 11, 2129-2133), (c) синтез of 9H-пиримидо[4,5-b]индолов из пиримидинов, см. литературу, цитированную в M. Adib, B. Mohammadi, H. R. Bijanzadeh, Synlett, 2008, 177-180
14. B. Dotzauer, R. Gruenert, P. J. Bednarski, H. Lanig, J. Landwehra, R. Troschuetz, Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 7282–7292.
15. (а) C.E. Wright, 9H-Pyrimido[4,5-b]indole-2,4-diones, J. Heterocycl. Chem., 1976, 13, 539-544; (b) C.E. Wright, J. Gambino, J. Heterocycl. Chem., 1979, 16, 401-402.
16. M. A. Mauragis, M. F. Veley, M. F. Lipton, Org. Process Res. Dev., 1997, 1, 39-44.
17. I. P. Beletskaya, A. V. Cheprakov, Chem. Rev., 2000, 100, 3009-3066.
18. Y.-M. Zhang, T. Razler., P. F. Jackson, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 8235-8239.
19. N. Ple, A. Turck, A. Heynderickx, G. Queguiner, J. Heterocycl. Chem., 1994, 31, 1311-1315.
20. Пат. JP1495267, 1964 (Chem. Abstr., 1968 ,  vol. 68,  # 105224h).
21. T. Sakamoto, Y. Kondo, R. Watanabe, H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull., 1986, 34, 7, 2719-2724.
22. Пат. WO2010/22121 A1 2010, A. Arasappan, G.F. Njoroge, F. Bennett, V. M. Girijavallabhan, Y. Huang, R. Huelgas, J. J. Piwinski, N.-Y. Shin, V. Verma, F. Velazquez, S. Venkatraman, C. D. Kwong, S. Ananthan, J. Clark, F. Geng, H. S. Kezar, III., J. A. Maddry, R. C. Reynolds, A. Roychowdhury, J. A. Secrist, III., A.T. Fowler.
23. H. Gershon, A. T. Grefig, A.A. Scala, J. Heterocycl. Chem., 1983, 20, 219-223.
24.  J. J. Li, J. Org. Chem. 1999, 64, 8425-8427.
25. Пат. US2005/38041 A1, 2005, Y. Nakagawa, S. Bobrov, C. R. Semer IV, T. A. Kucharek, M. Hamamoto

Статья рекомендована к публикации членом редколлегии проф. Н.Д. Чканиковым

Fluorine Notes, 2014, 97, 3-4